FGF-19 Inhibitoren

Gängige FGF-19 Inhibitors sind unter underem Sorafenib CAS 284461-73-0, PD173074 CAS 219580-11-7, BIBF1120 CAS 656247-17-5, BGJ398 CAS 872511-34-7 und AZD4547 CAS 1035270-39-3.

FGF-19, ein Mitglied der Familie der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF), spielt eine entscheidende Rolle bei verschiedenen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Regulierung des Gallensäurestoffwechsels und der Lipidhomöostase. Er wirkt als endokrines Signalmolekül, das hauptsächlich vom Ileum als Reaktion auf Gallensäuren und andere Faktoren produziert wird. FGF-19 bindet an den FGF-Rezeptor 4 (FGFR4) in Hepatozyten und aktiviert diesen, was zur Unterdrückung der Gallensäuresynthese und zur Förderung des Lipidstoffwechsels führt. Nach der Aktivierung hemmt der FGF-19-FGFR4-Signalweg die Expression der Cholesterin-7α-Hydroxylase (CYP7A1), eines ratenlimitierenden Enzyms im klassischen Gallensäuresyntheseweg, und reduziert dadurch die Produktion von Gallensäuren. Darüber hinaus stimulieren FGF-19-Signale die Expression von Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Substrat 2α (FRS2α) und anderen nachgeschalteten Effektoren, die den Lipidstoffwechsel weiter modulieren, indem sie die Genexpression regulieren, die an der Fettsäuresynthese, -oxidation und -speicherung beteiligt sind.

Die Hemmung der FGF-19-Signalübertragung kann durch verschiedene Mechanismen erfolgen, die auf unterschiedliche Komponenten des Signalwegs abzielen. Ein Ansatz besteht darin, die Interaktion zwischen FGF-19 und seinem Rezeptor FGFR4 zu blockieren, entweder durch kompetitive Hemmung oder durch Unterbrechung der Bindungsschnittstelle. Eine andere Strategie besteht in der Hemmung nachgeschalteter Signalereignisse wie der Phosphorylierung von FRS2α oder der Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden wie der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) und der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Darüber hinaus kann die Modulation von Co-Rezeptoren oder akzessorischen Proteinen, die an der FGF-19-Signalübertragung beteiligt sind, wie z. B. Klotho-Proteine, ebenfalls die FGF-19-Aktivität abschwächen. Darüber hinaus könnte die gezielte Beeinflussung der Expression oder Sekretion von FGF-19 selbst durch transkriptionelle oder posttranslationale Mechanismen alternative Möglichkeiten zur Hemmung seiner biologischen Wirkung bieten. Insgesamt ist das Verständnis der komplizierten molekularen Mechanismen, die der Hemmung von FGF-19 zugrunde liegen, von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung von Maßnahmen, die auf den Gallensäurestoffwechsel und Fettstoffwechselstörungen abzielen.