FBL4 Inhibitoren

Gängige FBL4 Inhibitors sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Bortezomib CAS 179324-69-7, Lactacystin CAS 133343-34-7, MLN 4924 CAS 905579-51-3 und Ubiquitin E1 Inhibitor, PYR-41 CAS 418805-02-4.

Chemische Inhibitoren von FBL4 wirken auf verschiedene Komponenten des Ubiquitin-Proteasom-Systems, das für die Rolle des Proteins bei der Ubiquitinierung und dem anschließenden proteasomalen Abbau von Zielproteinen entscheidend ist. MG132, Bortezomib und Lactacystin sind Proteasominhibitoren, die den Abbau von polyubiquitinierten Proteinen verhindern. Indem sie die Funktion des Proteasoms blockieren, können diese Inhibitoren die ubiquitinierten Proteine in einem nicht abgebauten Zustand halten und damit indirekt die Rolle von FBL4 bei der Erleichterung ihres Abbaus hemmen. MG132 wirkt nicht-selektiv, während Bortezomib spezifisch auf das 26S-Proteasom abzielt, und Lactacystin wirkt nach einem ähnlichen Mechanismus, zeichnet sich aber durch seine irreversible Bindung an das Proteasom aus. Clasto-Lactacystin-β-Lacton, ein Derivat von Lactacystin, und Epoxomicin, ein weiterer selektiver Proteasominhibitor, funktionieren auf vergleichbare Weise und sorgen dafür, dass die Proteine, die FBL4 zum Abbau markiert hat, nicht abgebaut werden und sich in der Zelle anreichern.

Carfilzomib und Oprozomib, wie auch Bortezomib und sein alternativer Name Velcade, führen zu einer Hemmung der Proteasomfunktion, wodurch die Proteine, die FBL4 zum Abbau markiert, weiter stabilisiert werden. Auf der anderen Seite hemmt MLN4924 (Pevonedistat) das NEDD8-aktivierende Enzym. Da die NEDDylierung für die Aktivität der Cullin-RING E3-Ubiquitin-Ligasen, zu denen FBL4 gehört, unerlässlich ist, kann MLN4924 indirekt die Funktion von FBL4 hemmen, indem es dessen Aktivierung verhindert. PYR-41 zielt auf das Ubiquitin-aktivierende Enzym E1 ab und reduziert den Ubiquitinierungsprozess in seinem frühesten Stadium, was die Verfügbarkeit von Substrat für die FBL4-vermittelte Ubiquitinierung verringern würde. IU1 hemmt USP14, eine Deubiquitinase, die das Ubiquitin-Recycling verstärken kann, wodurch das Ubiquitin-Gleichgewicht gestört und die Wirkung von FBL4 durch eine Veränderung der Verfügbarkeit des Ubiquitin-Pools möglicherweise gehemmt wird. Schließlich kann Filastatin durch die Verhinderung der Proteinaggregation die Umsatzraten von Proteinen beeinflussen und indirekt den Ubiquitinierungsprozess, an dem FBL4 beteiligt ist, beeinträchtigen, was zu einer Hemmung seiner Funktion innerhalb der Zelle führt.