FANCB Inhibitoren

Gängige FANCB Inhibitors sind unter underem Mitomycin C CAS 50-07-7, Cisplatin CAS 15663-27-1, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Camptothecin CAS 7689-03-4 und Amsacrine hydrochloride CAS 54301-15-4.

Chemische Inhibitoren von FANCB wirken, indem sie die zellulären Prozesse stören, die FANCB ermöglicht, vor allem die Reparatur von DNA-Schäden. Mitomycin C, Cisplatin und Diepoxybutan tragen alle zur Bildung von DNA-Querverbindungen bei, die für die DNA-Reparaturmaschinerie, in der FANCB eine entscheidende Rolle spielt, besonders belastend sein können. Diese Vernetzungsmittel stellen eine direkte Herausforderung für den Fanconi-Anämie-Stoffwechselweg dar, da sie zu Läsionen führen, für deren Beseitigung FANCB verantwortlich ist. Bei einer überwältigenden Präsenz solcher Querverbindungen wird FANCB funktionell gehemmt, da der von ihm unterstützte Reparaturmechanismus überlastet wird. In ähnlicher Weise verschlimmern Etoposid und Camptothecin die Menge der DNA-Brüche in der Zelle. Die Stabilisierung des DNA-Topoisomerase-II-Komplexes durch Etoposid und die Hemmung der Topoisomerase I durch Camptothecin führen beide zu einer Zunahme der DNA-Brüche. FANCB ist Teil des komplexen Netzwerks, das solche Schäden repariert, und wird funktionell gehemmt, wenn die Menge der DNA-Schäden die Reparaturkapazität des FA-Wegs übersteigt.

Amsacrin und Teniposid, beides Topoisomerase-II-Inhibitoren, führen zu einer hohen Frequenz von DNA-Brüchen, die den FA-Weg sättigen und wiederum FANCB hemmen können. Die gestörte Funktion von FANCB ist eine Folge der unüberwindbaren DNA-Schäden, die es reparieren soll. Bortezomib interagiert zwar nicht direkt mit der DNA, stört aber die Proteostase und beeinträchtigt damit die zelluläre Umgebung, die für die optimale Funktion von FANCB unerlässlich ist. Indem es das Gleichgewicht des Proteinumsatzes stört, kann es indirekt die Rolle des FANCB-Proteins bei der DNA-Reparatur beeinträchtigen. PARP-Inhibitoren wie Veliparib, Olaparib, Talazoparib und Rucaparib verstärken die DNA-Schäden, indem sie die Reparatur von Einzelstrangbrüchen verhindern. Diese Eskalation der DNA-Schäden führt zu komplexeren Doppelstrangbrüchen, die eine Herausforderung für die Reparaturfähigkeiten des FA-Signalwegs darstellen. Die funktionelle Hemmung von FANCB ergibt sich aus dem erhöhten Reparaturbedarf, der durch diese PARP-Inhibitoren entsteht, wodurch die begrenzten Ressourcen und die Reparaturmaschinerie des FA-Wegs überfordert werden.