EML5 Ativadores

Os activadores comuns do EML5 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o PMA CAS 16561-29-8, o galato de (-)-epigalocatequina CAS 989-51-5, o D-eritro-esfingosina-1-fosfato CAS 26993-30-6 e o LY 294002 CAS 154447-36-6.

Os activadores do EML5 englobam uma série de compostos químicos que facilitam o aumento da atividade do EML5, influenciando indiretamente a estabilidade e a dinâmica dos microtúbulos nas células. A forskolina, por exemplo, aumenta os níveis intracelulares de AMPc, que por sua vez ativa a PKA; esta quinase pode fosforilar substratos que podem interagir com o EML5, aumentando assim o seu papel na estabilização da rede de microtúbulos. Do mesmo modo, o PMA, como ativador da PKC, e o EGCG, através da inibição da quinase, orquestram um ambiente celular propício à atividade reforçada do EML5, modificando o estado de fosforilação das proteínas que interagem com os microtúbulos. O lípido bioativo esfingosina-1-fosfato desencadeia uma cascata através de receptores acoplados à proteína G, que culmina na ativação de cinases como a ERK e a Akt, o que poderia proporcionar um ambiente de sinalização favorável à atividade do EML5 relacionada com a dinâmica dos microtúbulos. Em conjunto com estes, o LY294002 e a Wortmannin, ambos inibidores da PI3K, juntamente com o U0126, um inibidor da MEK, e o SB203580, um inibidor da p38 MAPK, contribuem coletivamente para o ajuste fino das vias de sinalização intracelular. Esta modulação pode reduzir os eventos de fosforilação que influenciam negativamente o EML5, facilitando um aumento do seu comportamento de estabilização dos microtúbulos.

O segundo conjunto de activadores do EML5 inclui compostos que alteram o equilíbrio iónico celular e as interacções proteicas, enriquecendo ainda mais o espetro funcional do EML5 na dinâmica do citoesqueleto. A tapsigargina, ao prejudicar o sequestro de cálcio, leva a um aumento do cálcio citosólico, que ativa as cinases dependentes do cálcio, potencialmente reforçando o envolvimento do EML5 com os microtúbulos. O A23187, outro agente que eleva o cálcio intracelular, pode orquestrar de forma semelhante a ativação do EML5 através de vias de sinalização dependentes do cálcio. A esturosporina, embora seja um inibidor de quinase de largo espetro, pode paradoxalmente aumentar a atividade do EML5, atenuando a fosforilação supressiva exercida por quinases específicas nos processos associados aos microtúbulos, nos quais o EML5 é um interveniente fundamental. Por último, o ácido zoledrónico perturba a prenilação das proteínas, atenuando assim potencialmente as interacções competitivas ou reguladoras das proteínas que afectam a funcionalidade do EML5 no suporte dos microtúbulos. Estes compostos, através das suas vias distintas mas interligadas, reforçam sinergicamente a atividade do EML5 associada aos microtúbulos sem necessidade de uma regulação positiva direta ou de uma ativação conformacional da própria proteína.