Inhibiteurs CHP1

Les inhibiteurs courants de la CHP1 comprennent, entre autres, la Geldanamycine CAS 30562-34-6, le 17-AAG CAS 75747-14-7, le Radicicol CAS 12772-57-5, l'AT13387 CAS 912999-49-6 et le Zerumbone CAS 471-05-6.

Les inhibiteurs chimiques de la CHP1 peuvent affecter sa fonction par divers mécanismes, en ciblant principalement les voies de stabilisation et de dégradation des protéines. La geldanamycine et son dérivé 17-AAG (Tanespimycine) fonctionnent tous deux en se liant à la protéine de choc thermique 90 (Hsp90), un chaperon moléculaire essentiel au bon repliement et à la stabilité de nombreuses protéines clientes. En inhibant la Hsp90, ces produits chimiques perturbent le processus de maturation de la CHP1, entraînant son instabilité et sa dégradation. De même, le PU-H71 et l'Onalespib sont des inhibiteurs de la Hsp90 qui altèrent le cycle chaperon de la Hsp90, ce qui entraîne l'inhibition fonctionnelle de la CHP1 en favorisant sa dégradation. Le Radicicol cible également la Hsp90 en se liant à son domaine de liaison à l'ATP, empêchant l'interaction avec la CHP1, ce qui conduit à la déstabilisation et à la dégradation ultérieure de la CHP1.

Les inhibiteurs du protéasome MG-132, Withaferin A, Epoxomicin, Lactacystin et Bortezomib perturbent le réseau de protéostase à l'intérieur de la cellule. En inhibant le protéasome, ces produits chimiques empêchent la dégradation des protéines polyubiquitinées, dont la protéine CHP1 potentiellement mal repliée ou endommagée. L'accumulation de ces protéines peut conduire à un environnement cellulaire toxique où la CHP1 mal repliée s'agrège, ce qui entraîne son inhibition fonctionnelle. Le célastrol, tout en influençant la réponse au choc thermique, peut inhiber l'activité du protéasome, ce qui peut conduire à une augmentation de la CHP1 mal repliée et à son agrégation, inhibant ainsi sa fonction. En outre, le zérumbone supprime l'activité du NF-kB, un facteur de transcription qui régule l'expression de diverses protéines. En inhibant NF-kB, Zerumbone peut ne pas affecter directement la stabilité de CHP1 mais peut diminuer ses niveaux à l'intérieur de la cellule en réduisant sa transcription. Cette réduction des niveaux de protéines peut être suffisante pour inhiber fonctionnellement la CHP1, car la protéine ne peut plus remplir efficacement son rôle cellulaire en raison de sa présence réduite.