CHP1阻害剤

一般的なCHP1阻害剤としては、Geldanamycin CAS 30562-34-6、17-AAG CAS 75747-14-7、Radicicol CAS 12772-57-5、AT13387 CAS 912999-49-6、Zerumbone CAS 471-05-6が挙げられるが、これらに限定されない。

CHP1の化学的阻害剤は、主にタンパク質の安定化と分解経路を標的として、様々なメカニズムでその機能に影響を与えることができる。ゲルダナマイシンとその誘導体である17-AAG（タネスピマイシン）は共に、多くのクライアントタンパク質の適切なフォールディングと安定性に重要な分子シャペロンである熱ショックタンパク質90（Hsp90）に結合することで機能する。Hsp90を阻害することにより、これらの化学物質はCHP1の成熟プロセスを破壊し、その不安定性と分解を引き起こす。同様に、PU-H71とオナレスピブはHsp90阻害剤であり、Hsp90のシャペロンサイクルを阻害し、CHP1の分解を促進することによってCHP1の機能阻害をもたらす。Radicicolもまた、Hsp90のATP結合ドメインに結合することでHsp90を標的とし、CHP1との相互作用を阻害する。

プロテアソーム阻害剤のMG-132、ウィザフェリンA、エポキソマイシン、ラクタシスチン、ボルテゾミブは、細胞内のプロテオスタシスネットワークを破壊する。プロテアソームを阻害することにより、これらの化学物質はポリユビキチン化されたタンパク質の分解を妨げる。これらのタンパク質が蓄積すると、ミスフォールディングしたCHP1が凝集し、その結果、CHP1の機能が阻害されるという有毒な細胞環境を引き起こす可能性がある。セラストロールは、熱ショック反応にも影響を与えながら、プロテアソーム活性を阻害することができ、その結果、ミスフォールドしたCHP1が増加し、その凝集が起こり、CHP1の機能が阻害される可能性がある。さらにゼルンボンは、様々なタンパク質の発現を制御する転写因子であるNF-kBの活性を抑制する。NF-kBを阻害することにより、ゼルンボンはCHP1の安定性に直接影響を与えないかもしれないが、その転写を減少させることにより、細胞内のレベルを低下させることができる。このタンパク質レベルの減少は、CHP1を機能的に阻害するのに十分であり、タンパク質はその存在感の低下により、細胞内での役割を効果的に果たすことができなくなるからである。