BIG2 アクチベーター

一般的なBIG2活性化剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない。グアノシン5'-O-(3-チオトリフォスフェート)テトラリチウム塩CAS 94825-44-2、Brefeldin A CAS 2035 0-15-6、ジャスプラキノリド CAS 102396-24-7、フォルスコリン CAS 66575-29-9、亜鉛 CAS 7440-66-6。

BIG2活性化剤には、ADPリボシル化因子(ARF)に対するBIG2のグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性を増強する様々な化学物質が含まれる。GTPγSのような非加水分解性GTPアナログはARFタンパク質に結合し、それらを活性状態に維持することで、BIG2のGEF機能を促進する。同様に、ジャスプラキノリドによるF-アクチンの安定化は、間接的にARFタンパク質の膜へのリクルートを促進し、基質の利用性を高めることでBIG2の活性を増強する。例えばフォルスコリンはcAMPレベルを上昇させ、BIG2を介したARFタンパク質の活性化を促進する。さらに、膜リン脂質PIP2は、ARFタンパク質とBIG2の両方を細胞膜にリクルートし、空間的に近接することでGEF活性を最適化する。Zn2+のような金属イオンは、BIG2のアロステリックな変化を引き起こし、ARFタンパク質との相互作用を改善する。一方、Ca2+/カルモジュリン複合体も、ARFタンパク質との相互作用を促進し、ARFをGTP結合型で安定化させることにより、BIG2のGEF機能を増強する可能性がある。

BIG2の制御の複雑さは、上流のシグナル伝達経路や細胞骨格ダイナミクスを通して間接的にタンパク質に影響を与える活性化因子によってさらに例示される。例えば、Clostridium difficile Toxin Bは、Rhoタンパク質を不活性化することによってアクチン細胞骨格を変化させ、BIG2活性の増強につながる。シグナル伝達分子である一酸化窒素は、BIG2やARFタンパク質のシステイン残基をS-ニトロシル化することにより、BIG2のGEF活性を増強し、相互作用を改善する。リゾホスファチジン酸はGタンパク質共役型受容体を活性化し、Rhoの活性化とアクチン細胞骨格の再配列を引き起こし、間接的にBIG2の活性を促進する。もう一つのGTPアナログであるグアノシン5'-O-(3-チオ)三リン酸の使用も同様に、GTP結合ARF状態を模倣することによりBIG2のGEF機能を促進する。上皮成長因子(EGF)は、受容体チロシンキナーゼを活性化することによって、ARFの活性化に至るシグナル伝達カスケードを開始し、それによってARFタンパク質のGTPロードを促進するBIG2の役割を高める。これらの多様な分子を総称してBIG2活性化因子と呼び、それぞれが様々な直接的、間接的なメカニズムを通してBIG2のGEF活性の増強に寄与している。