Os activadores de NGEL2 consistem numa variedade de substâncias químicas que estimulam direta ou indiretamente a ativação funcional de ANGEL2 através de vias de sinalização específicas. A forskolina, a epinefrina e o isoproterenol, por exemplo, activam a adenilil ciclase, o que leva a um aumento dos níveis de AMPc. Esta elevação do AMPc desencadeia então a PKA, que pode fosforilar e ativar o ANGEL2. Esta série de eventos mostra como estes químicos influenciam diretamente a atividade funcional da ANGEL2. Em contrapartida, o 12-Miristato 13-Acetato de forbol (PMA) funciona através de um mecanismo diferente, activando a proteína quinase C (PKC), que pode então fosforilar e estimular a ANGEL2.
Outros activadores da ANGEL2, como o ácido ocadaico e a calicilina A, actuam através da inibição de enzimas desactivadoras, levando à ativação sustentada da ANGEL2. Estes produtos químicos inibem as proteínas fosfatases 1 e 2A, enzimas responsáveis pela desfosforilação e consequente desativação da ANGEL2. Ao obstruir estas enzimas, o ácido ocadaico e a calicilina A impedem a desativação da ANGEL2, levando à sua ativação contínua. Da mesma forma, o H-89 e a Estaurosporina inibem as proteínas cinases, resultando na regulação positiva dos níveis de AMPc e incentivando indiretamente a ativação da ANGEL2. Esta inibição das proteínas cinases, incluindo a PKA e a PKC, altera as vias de sinalização celular e pode estimular indiretamente a ANGEL2.
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