9130409I23Rik Inhibitoren

Gängige 9130409I23Rik Inhibitors sind unter underem Cerulenin (synthetic) CAS 17397-89-6, Fumonisin B1 CAS 116355-83-0, Myriocin (ISP-1) CAS 35891-70-4, C75 (racemic) CAS 191282-48-1 und GW4869 CAS 6823-69-4.

Chemische Inhibitoren der Delta-4-Desaturase, die dem Sphingolipid 1 ähnlich ist, umfassen ein breites Spektrum von Verbindungen, die auf verschiedene Schritte des Sphingolipid-Biosynthesewegs abzielen und jeweils eine einzigartige Wirkungsweise haben. Cerulenin und C75 sind zwei solcher Inhibitoren, die direkt die Fettsäuresynthase stören, ein Enzym, das für die Produktion von langkettigen Fettsäuren, den Vorstufen der Ceramidsynthese, entscheidend ist. Da Ceramide als essentielle Substrate für die Delta-4-Desaturase, ähnlich wie Sphingolipid 1, dienen, kann die Hemmung ihrer Synthese durch Cerulenin und C75 die Verfügbarkeit dieser Substrate wirksam verringern und damit die Aktivität des Enzyms einschränken. In ähnlicher Weise üben Fumonisin B1 und FB1 ihre hemmenden Wirkungen stromaufwärts aus, indem sie konkurrierend auf die Ceramid-Synthase abzielen, die für die Umwandlung von Sphinganin in Dihydroceramid verantwortlich ist, dem direkten Substrat der Delta-4-Desaturase, die dem Sphingolipid 1 ähnlich ist. Indem sie diese Umwandlung verhindern, sorgen diese Inhibitoren dafür, dass das Enzym weniger Substrate zur Verfügung hat, auf die es einwirken kann, und behindern so seine Funktion.

Im weiteren Verlauf des Weges üben Myriocin und L-Cycloserin ihre hemmende Wirkung auf den ersten Schritt aus, indem sie auf die Serinpalmitoyltransferase abzielen. Diese Wirkung führt zu einer verringerten Produktion von Sphinganin, wodurch der Pool an Dihydroceramid verringert wird, der für die anschließende Entsättigung durch die Delta-4-Desaturase, wie Sphingolipid 1, zur Verfügung steht. Wirkstoffe wie PDMP und GW4869 beeinflussen die Verfügbarkeit von Ceramiden durch Beeinflussung der Glucosylceramid-Synthase bzw. der neutralen Sphingomyelinase. PDMP bewirkt eine Anhäufung von Ceramiden, die zu einer Rückkopplungshemmung des Enzyms führen kann, während GW4869 den Ceramidspiegel senkt, indem es die Umwandlung von Sphingomyelin in Ceramid verhindert und damit die Substratverfügbarkeit für das Enzym verringert. Tipifarnib und Manumycin A wirken sich indirekt auf die Aktivität des Enzyms aus, indem sie die Stoffwechselwege modulieren, die den Ceramidspiegel beeinflussen, während Verbindungen wie D-MAPP und Safingol den Sphingolipid-Biosyntheseweg an verschiedenen Stellen unterbrechen, was zu einer verringerten Verfügbarkeit komplexer Sphingolipid-Substrate für die Delta-4-Desaturase, wie Sphingolipid 1, führt. Jeder Inhibitor, obwohl er sich in seinem Ziel und seinem Mechanismus unterscheidet, konvergiert letztendlich zu dem gemeinsamen Ergebnis, die Aktivität der Delta-4-Desaturase, Sphingolipid 1 like, durch Manipulation der Verfügbarkeit ihrer erforderlichen Substrate zu behindern.