ValRS Inibidores

Os inibidores comuns de ValRS incluem, entre outros, Halofuginona CAS 55837-20-2, Borrelidina CAS 7184-60-3, Zinco CAS 7440-66-6, Fenoxazina CAS 135-67-1 e Cicloheximida CAS 66-81-9.

Os inibidores químicos da Valyl-tRNA sintetase (ValRS) actuam através de mecanismos distintos para impedir a função da proteína. A halofuginona e a borrelidina são inibidores directos; a halofuginona compete com o substrato natural prolil-RNAt, bloqueando assim a atividade catalítica da ValRS, enquanto a borrelidina se liga à ValRS e dificulta a sua função de aminoacilação do ARNt, impedindo assim a síntese do ARNt-valil. A mupirocina, embora vise principalmente a isoleucil-RNAt sintetase, pode reduzir o conjunto de RNAt aminoacilado e, assim, impor indiretamente um estrangulamento à capacidade da ValRS de contribuir eficazmente para a síntese proteica. A GSK656, ao visar a leucil-RNAt sintetase, afecta o equilíbrio das aminoacil-RNAt sintetases, o que pode resultar numa menor disponibilidade de RNAt carregado para a ValRS.

Além disso, a cladosporina e o REP3123, ao inibirem as lisil- e metionil-ARNt sintetases, respetivamente, podem levar a um desequilíbrio nos conjuntos de ARNt carregados, o que constitui um pré-requisito para o funcionamento eficaz dos ERVs. O piritionato de zinco perturba a atividade das metaloenzimas através da quelação de iões metálicos, que também são essenciais para a ação catalítica dos ERSV. A furamidina interfere com os pools de nucleótidos que são fundamentais para o processo de carregamento do ARNt que a ValRS catalisa. A fenoxazina, ao inibir as enzimas associadas aos ácidos nucleicos, pode alterar a síntese e a estabilidade das moléculas de ARNt, reduzindo assim potencialmente a eficácia da ValRS. O Tavaborole, outro inibidor da leucil-RNAt sintetase, pode afetar de forma semelhante o processo de aminoacilação em várias tRNA sintetases, incluindo a ValRS. Por último, a cicloheximida, que inibe a síntese proteica eucariótica, pode levar a uma diminuição da procura de complexos aminoacil-RNAt, diminuindo assim a necessidade funcional da atividade da ValRS.