TRIM40 Ativadores

Os activadores comuns do TRIM40 incluem, entre outros, o zinco CAS 7440-66-6, a piperlongumina CAS 20069-09-4, o óxido de arsénio(III) CAS 1327-53-3, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 e o D,L-sulforafano CAS 4478-93-7.

Os activadores químicos da TRIM40 ligam-se à proteína de várias formas para instigar a sua ativação. O piritionato de zinco, por exemplo, tem afinidade pelos iões de zinco, componentes essenciais na constituição estrutural das proteínas TRIM, devido aos seus domínios de ligação ao zinco. Quando o piritionato de zinco quelata o zinco, pode induzir modificações estruturais que levam a que a TRIM40 se torne ativa. Do mesmo modo, a piperlongumina actua sobre a TRIM40, visando os grupos tiol nos resíduos de cisteína. Uma vez que o TRIM40 apresenta estas regiões ricas em cisteína, a piperlongumina pode ligar-se covalentemente, alterando a conformação da proteína e, consequentemente, o seu estado funcional. No caso do trióxido de arsénio, o seu principal modo de interação é com os resíduos de cisteína no domínio RING das proteínas TRIM, o que pode afetar a atividade da ubiquitina ligase E3 da TRIM40, um aspeto crítico da sua função.

Além disso, compostos como o MG132 e o Bortezomib, que são inibidores do proteassoma, contribuem para a elevação do número de proteínas ubiquitinadas na célula. Esta acumulação pode ativar indiretamente o TRIM40, aumentando potencialmente a sua atividade de E3 ligase para gerir a carga acrescida de conjugados ubiquitina-proteína e manter o equilíbrio celular. Por outro lado, o sulforafano e a menadiona provocam stress oxidativo, que frequentemente desencadeia uma reação celular defensiva, incluindo a ativação de proteínas TRIM como a TRIM40, para contrariar os danos oxidativos. O papel da tunicamicina é induzir o stress do retículo endoplasmático (RE) e a resposta às proteínas desdobradas (UPR), circunstâncias em que a ativação da TRIM40 pode fazer parte dos mecanismos de adaptação celular para gerir o controlo da qualidade das proteínas. O Cloreto de Lítio, através da sua inibição da GSK-3beta, pode ativar a TRIM40 como parte da resposta à via de sinalização Wnt/beta-catenina regulada. Outros compostos, como a leptomicina B, que afecta a exportação nuclear de proteínas, e a partenolida, que inibe a sinalização NF-kappaB, também podem ativar a TRIM40, uma vez que a proteína responde a alterações no tráfico de proteínas e nas vias de sinalização da inflamação, respetivamente. Cada uma destas substâncias químicas interage com a TRIM40 de uma forma única, provocando a sua ativação e influenciando o seu papel regulador na célula.