S-Adenosil metionina (SAM), o principal dador de metilo para as reacções de metilação. Ao manter uma reserva suficiente de SAM, compostos como o ácido fólico, a metilcobalamina, a betaína e a colina garantem que a SMYD4 tem os substratos necessários para a sua ação enzimática. Estes compostos participam no metabolismo de um carbono e nos ciclos de metilação, reforçando indiretamente a função de metiltransferase da SMYD4.
O estado da cromatina é outro fator determinante da atividade da SMYD4. Substâncias químicas como o ácido hidroxâmico de suberoilanilida, um inibidor da histona desacetilase, e a 5-Aza-2'-desoxicitidina, um inibidor da DNA metiltransferase, promovem uma configuração mais relaxada da cromatina. Esta alteração na estrutura da cromatina pode potencialmente melhorar o acesso da SMYD4 aos seus alvos histónicos, facilitando assim o processo de metilação. Além disso, a nicotinamida, o resveratrol, a genisteína, a curcumina e o galato de epigalocatequina interagem com as vias de sinalização celular e podem modular a atividade de várias proteínas envolvidas na regulação epigenética. Estas interacções, embora não influenciem diretamente a SMYD4, podem levar a alterações no ambiente celular que apoiam o papel da proteína na modificação da cromatina.
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