SIM2 Ativadores

Os activadores SIM2 comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o ácido retinóico, todos os trans CAS 302-79-4, a curcumina CAS 458-37-7, o resveratrol CAS 501-36-0 e a 5-azacitidina CAS 320-67-2.

Os activadores do SIM2 representam um conjunto diversificado de compostos químicos que aumentam indiretamente a atividade funcional do SIM2 através da interação com várias vias de sinalização celular e processos moleculares. Por exemplo, a forskolina aumenta os níveis intracelulares de AMPc, activando assim a PKA, que pode fosforilar factores de transcrição que subsequentemente aumentam as actividades de regulação da transcrição do SIM2, particularmente no contexto do desenvolvimento neuronal. Por outro lado, o ácido retinóico, ao atuar nos seus receptores nucleares, tem o potencial de modificar a expressão de genes que podem ser co-regulados pelo SIM2, reforçando assim o papel do SIM2 na regulação da transcrição do desenvolvimento. Do mesmo modo, o sulforafano ativa a via Nrf2, que pode aumentar a regulação dos genes ARE que o SIM2 pode co-regular, potenciando assim a função do SIM2 em resposta ao stress oxidativo. A modulação da via do NF-κB pela curcumina pode aliviar os sinais repressivos das funções reguladoras do SIM2 no que respeita ao metabolismo e à inflamação.

Aperfeiçoando ainda mais o panorama da ativação do SIM2, o resveratrol e a 5-azacitidina modificam a estrutura da cromatina, o que favorece a regulação transcricional do SIM2. A ativação do SIRT1 pelo resveratrol leva à desacetilação dos factores de transcrição e das histonas, aumentando potencialmente a atividade do SIM2 ao alterar a cromatina de uma forma favorável à expressão genética. Por outro lado, a inibição das metiltransferases do ADN pela 5-azacitidina pode melhorar a regulação transcricional do SIM2, aumentando a acessibilidade dos seus genes alvo. A integração destes mecanismos, juntamente com as alterações do estado da cromatina induzidas pela Tricostatina A e SAHA, que relaxam a estrutura da cromatina, proporcionam um ambiente propício para que o SIM2 regule eficazmente a expressão de genes relacionados com o crescimento e o neurodesenvolvimento. As acções concertadas destes compostos, através dos seus efeitos direccionados para a sinalização celular e modificações epigenéticas, servem para amplificar a atividade funcional do SIM2 sem a necessidade de aumentar a sua expressão direta ou o envolvimento nas suas vias canónicas.