Sec61 Inibidores

Os inibidores comuns da Sec61 incluem, entre outros, a Eeyarestatin I CAS 412960-54-4 e o mesilato de Camostat CAS 59721-29-8.

Os inibidores químicos da Sec61 podem exercer os seus efeitos inibitórios através de vários mecanismos, visando o papel da proteína na translocação de polipéptidos para o retículo endoplasmático (RE). A Eeyarestatin I liga-se diretamente à Sec61, interrompendo a sua função e bloqueando assim a atividade do complexo de translocão, essencial para a translocação de proteínas para o RE. Do mesmo modo, a cotransina bloqueia seletivamente o translocon Sec61 ligando-se à subunidade Sec61α, o que constitui uma ação crítica para impedir a inserção de polipéptidos nascentes na membrana do RE. A apratoxina A, ao alterar o ambiente lipídico de Sec61, impede a importação de proteínas para o ER mediada por Sec61, inibindo assim o processo de translocação. A ipomoeassina F liga-se à Sec61, obstruindo o poro do translocon e impedindo o funcionamento correto do complexo Sec61. A micolactona e o HUN-7293 também têm como alvo a Sec61, com a micolactona a ligar-se à proteína e a bloquear a sua atividade de canal de translocação, enquanto se acredita que o HUN-7293 interage com a subunidade Sec61α, prejudicando o canal de condução da proteína.

A inibição da Sec61 também pode ocorrer como consequência indireta da inibição de outros processos celulares. A exotoxina A e a ricina, por exemplo, não interagem diretamente com a Sec61, mas conduzem à sua inibição através da ativação do fator de elongação-2 (EF-2) e dos ribossomas, respetivamente. A exotoxina A ADP-ribosilata e inativa o EF-2, que é vital para a síntese de proteínas e, consequentemente, a translocação dependente de Sec61 é impedida, pois a síntese de proteínas é interrompida. A ricina depurina um resíduo específico de adenina nos ribossomas, resultando na inativação dos ribossomas e numa inibição indireta do papel da Sec61 na translocação de proteínas devido à cessação da síntese proteica. A bouvardina e a licorina inibem a síntese proteica, afectando os ribossomas e o alongamento da tradução, respetivamente, o que leva a uma diminuição da disponibilidade de substratos polipeptídicos para o processo de translocação de Sec61. Este conjunto de produtos químicos demonstra as diversas formas como a Sec61 pode ser inibida, quer através de ligação e interação directas, quer como resultado da inibição de processos a montante essenciais para a sua função.