Os activadores da S-100Z são um grupo diversificado de compostos que aumentam a atividade da proteína através de vários mecanismos bioquímicos. Alguns activadores funcionam aumentando os níveis de segundos mensageiros intracelulares, como o AMPc, que, por sua vez, activam proteínas quinases que fosforilam factores de transcrição, levando a uma maior regulação da atividade da S-100Z. Outros exercem a sua influência ligando-se a receptores específicos que aumentam os níveis de cálcio intracelular, um cofator crítico para a S-100Z, promovendo assim a sua ativação. Estes activadores podem funcionar através de diferentes receptores ou canais, mas acabam por convergir para o objetivo comum de elevar o cálcio no interior da célula, o que é essencial para a função desta proteína de ligação ao cálcio. Esta elevação do cálcio pode ativar numerosas vias de sinalização a jusante, culminando na potenciação das actividades biológicas da S-100Z.
Para além da modulação dos segundos mensageiros, certos activadores influenciam diretamente as proteínas cinases que desempenham um papel nas vias de sinalização dependentes do cálcio. Por exemplo, a ativação direta da proteína quinase C pode levar à fosforilação de proteínas-alvo que interagem com a S-100Z ou regulam a sua atividade. Outro conjunto de activadores perturba a homeostase do cálcio ao inibir as bombas de cálcio nas reservas intracelulares, provocando um aumento sustentado do cálcio citosólico que pode estimular ainda mais a função da S-100Z.
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