Os activadores químicos do RILPL2 podem envolver-se numa variedade de mecanismos de sinalização celular para facilitar a sua ativação. O 12-miristato 13-acetato de forbol, um conhecido ativador da proteína quinase C (PKC), pode ativar diretamente o RILPL2 através da fosforilação. A PKC, quando activada, inicia uma cascata de eventos de fosforilação que pode incluir a fosforilação do RILPL2, aumentando assim a sua atividade. Do mesmo modo, a forskolina actua aumentando os níveis intracelulares de AMPc, que, por sua vez, ativa a PKA. A PKA activada pode então fosforilar as proteínas alvo, incluindo a RILPL2, levando à sua ativação funcional. A ionomicina, ao aumentar os níveis de cálcio intracelular, pode ativar as vias de sinalização dependentes do cálcio, que também podem ter como alvo a RILPL2 como parte da sua vasta gama de actividades. Além disso, a calicilina A, ao inibir as proteínas fosfatases 1 e 2A, impede a desfosforilação das proteínas, levando a um aumento líquido da fosforilação e à potencial ativação do RILPL2.
Continuando a exploração dos activadores químicos, o ácido fosfatídico actua como um segundo mensageiro lipídico e pode inserir-se nas membranas, influenciando as proteínas de sinalização ligadas à membrana, levando potencialmente à ativação do RILPL2. O ácido araquidónico, após conversão em mediadores lipídicos activos, pode ativar vias de sinalização em que o RILPL2 é um efector a jusante. O Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) liga-se ao seu recetor EGFR e esta interação pode desencadear uma cascata de sinalização celular, culminando na ativação do RILPL2. A tapsigargina, que induz o stress do ER através da inibição da bomba SERCA, pode levar à ativação de vias relacionadas com o stress que envolvem a RILPL2, à medida que as células respondem à perturbação da homeostase do cálcio. O peróxido de hidrogénio é uma espécie reactiva de oxigénio que pode induzir o stress oxidativo e a subsequente ativação das vias de sinalização do stress envolve frequentemente a ativação de proteínas como a RILPL2 para responder ao estado celular alterado. O ácido ocadaico, um potente inibidor das serina/treonina fosfatases, pode aumentar o estado de fosforilação da RILPL2, levando à sua ativação. A esfingosina-1-fosfato ativa os receptores acoplados à proteína G, que podem ativar as vias de sinalização a jusante que incluem o RILPL2. Por último, a ceramida, através da iniciação de vias de sinalização de esfingolípidos, leva a alterações na sinalização celular que podem ativar a RILPL2 nessas vias. Cada substância química, através do seu mecanismo único, assegura a ativação do RILPL2, quer por fosforilação direta, quer por alteração da paisagem de sinalização celular de forma a promover a atividade do RILPL2.
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