Ras1 Inibidores

Os inibidores comuns de Ras1 incluem, mas não se limitam a Lonafarnib CAS 193275-84-2 e Tipifarnib CAS 192185-72-1.

Os inibidores químicos de Ras1 actuam através de vários mecanismos distintos para impedir a função da proteína. O salirasib liga-se diretamente à forma ativa de Ras1 ligada ao GTP, interferindo com a sua capacidade de sinalizar os efectores a jusante. Esta ligação impede o papel da Ras1 nas vias de sinalização celular, inibindo efetivamente a sua função. O ácido farnesiltiossalicílico utiliza uma estratégia diferente, deslocando Ras1 da membrana celular, interrompendo a sua interação com as moléculas de ancoragem necessárias para a sua função de sinalização. Esta deslocação leva a uma redução da sinalização mediada por Ras1. De forma semelhante, o lonafarnib e o tipifarnib têm como alvo a enzima farnesiltransferase, que é responsável pela modificação pós-traducional de Ras1. Ao inibir esta enzima, estes produtos químicos impedem que Ras1 sofra farnesilação, uma modificação que é crítica para a sua localização na membrana celular e subsequente ativação.

Além disso, o Sotorasib e o Adagrasib são selectivos para a variante mutante KRAS G12C de Ras1, ligando-se irreversivelmente e bloqueando-a num estado inativo ligado ao PIB. Esta ação interrompe efetivamente as vias de sinalização que Ras1 normalmente activaria. A deltarasina inibe indiretamente a Ras1 ligando-se à fosfodiesterase δ, uma proteína essencial para o transporte da Ras1 para a membrana plasmática. Ao bloquear este transporte, a Deltarasina reduz a disponibilidade de Ras1 para a sinalização. O BI-2852, o MRTX849 e o ARS-1620 têm como alvo a Ras1 ligando-se a bolsas específicas na proteína, que não estão envolvidas na ligação GDP/GTP, mas que são, no entanto, críticas para a sua atividade. Ao ligarem-se a estes locais, estes inibidores podem impedir a Ras1 de desempenhar a sua função normal. O BAY-293 interrompe a ativação de Ras1 ao visar a interação SOS1/RAS, que é necessária para que Ras1 troque GDP por GTP, um passo fundamental no seu processo de ativação. Por último, o KO-947 inibe a sinalização ERK, que é um efector a jusante de Ras1. Ao impedir a sinalização ERK, o KO-947 reduz indiretamente a capacidade do Ras1 de propagar o seu sinal, levando à inibição da sua atividade global na célula.