PLEKHF1 Inibidores

Os inibidores comuns de PLEKHF1 incluem, entre outros, LY 294002 CAS 154447-36-6, U-0126 CAS 109511-58-2, inibidor de autofagia, 3-MA CAS 5142-23-4, Wortmannin CAS 19545-26-7 e Spautin-1 CAS 1262888-28-7.

Os inibidores químicos do PLEKHF1 funcionam através de vários mecanismos para impedir o seu papel na autofagia, um processo de degradação celular. O LY294002 e a Wortmannin são dois desses inibidores que têm como alvo a via PI3K/Akt, um regulador a montante crucial para iniciar a autofagia. Ao inibir a PI3K, estes produtos químicos podem reduzir a fosforilação e a subsequente ativação da PLEKHF1, que é essencial para a formação de autofagossomas. Do mesmo modo, o 3-MA inibe especificamente a PI3K de classe III, dificultando ainda mais as fases iniciais da construção dos autofagossomas e, consequentemente, a função da PLEKHF1. Além disso, a Spautin-1 tem como alvo peptidases específicas da ubiquitina, como a USP10 e a USP13, que regulam o complexo Beclin1 envolvido na nucleação de autofagossomas. A inibição destas enzimas deubiquitinadoras pode levar à redução da função de PLEKHF1 na formação de autofagossomas.

Paralelamente, alguns produtos químicos perturbam as fases posteriores da autofagia, afectando o papel do PLEKHF1 na maturação dos autofagossomas. A bafilomicina A1, por exemplo, inibe a V-ATPase, que é essencial para a fusão autofagossoma-lisossoma, reduzindo indiretamente a funcionalidade do PLEKHF1 neste processo. A cloroquina também interrompe esta fusão e a degradação autofágica, inibindo assim as funções de processamento do PLEKHF1. O SAR405 impede o VPS34, um PI3K de classe III crucial para a formação da membrana do autofagossoma, inibindo assim indiretamente a atividade do PLEKHF1. O SB203580 e o Torin 1 têm como alvo a quinase de resposta ao stress p38 MAPK e o regulador central da autofagia mTOR, respetivamente, levando ambos a uma diminuição dos processos autofágicos associados ao PLEKHF1. O E64d acrescenta outra camada de inibição ao visar cisteína proteases, afectando o fluxo autofágico e, consequentemente, o papel do PLEKHF1 na maturação dos autofagossomas. Por último, o NSC 185058 inibe a ATG7, uma enzima essencial para a autofagia, prejudicando assim a montagem do autofagossoma onde o PLEKHF1 está envolvido, culminando num efeito inibitório global sobre a atividade do PLEKHF1.