PH-4 Inibidores

Os inibidores comuns de PH-4 incluem, entre outros, 1,4-DPCA CAS 331830-20-7, N-[(4-Hidroxi-1-metil-7-fenoxi-3-isoquinolinil)carbonil]glicina-d3, IOX2 CAS 931398-72-0, BAY 85-3934 CAS 1154028-82-6 e L-Mimosina CAS 500-44-7.

Os inibidores químicos da PH-4 incluem uma gama de compostos que impedem diretamente a função enzimática da proteína, que é a hidroxilação de resíduos de prolina em proteínas substrato, uma modificação pós-tradução crucial. O inibidor 1,4-DPCA actua visando a atividade da prolil 4-hidroxilase da PH-4, bloqueando assim a sua capacidade de modificar os resíduos de prolina, que são vitais para o bom funcionamento de várias proteínas. Do mesmo modo, a L-Mimosina, devido ao seu mimetismo estrutural do 2-oxoglutarato, compete com o substrato natural, levando à inibição da ação enzimática da PH-4 sobre os seus substratos. A dimetiloxalilglicina funciona segundo o mesmo princípio, actuando como um análogo do 2-oxoglutarato e impedindo assim a PH-4 de catalisar a reação de hidroxilação.

Além disso, vários inibidores, como FG-2216, FG-4592, IOX2, Roxadustat, Daprodustat, Molidustat, Desidustat, Enarodustat e Vadadustat, têm como alvo as enzimas do domínio da prolil hidroxilase (PHD), que inclui a PH-4. Estes compostos inibem eficazmente a PH-4, estabilizando os factores induzidos pela hipóxia (HIF), que são normalmente hidroxilados e alvo de degradação pela PH-4. Ao inibir a PH-4, estes produtos químicos causam uma acumulação de HIF, uma vez que a hidroxilação que sinaliza a sua degradação é bloqueada. Este grupo de inibidores utiliza uma estratégia que interrompe o mecanismo normal de feedback em que a PH-4 regula a disponibilidade do HIF, um fator de transcrição chave envolvido na resposta aos níveis de oxigénio na célula. A ação concertada destes químicos resulta na inibição funcional da PH-4, interrompendo assim o seu papel na modificação pós-traducional das proteínas e na regulação da estabilidade do HIF.