OTUD4 Ativadores

Os activadores comuns da OTUD4 incluem, entre outros, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, PR 619 CAS 2645-32-1, MLN 4924 CAS 905579-51-3, Bortezomib CAS 179324-69-7 e inibidor da ubiquitina E1, PYR-41 CAS 418805-02-4.

A atividade funcional da OTUD4, uma enzima deubiquitinadora, pode ser reforçada por substâncias químicas que aumentam a concentração celular de proteínas ubiquitinadas. Os inibidores do proteasoma, como o MG-132, o bortezomib e a lactacistina, impedem a degradação das proteínas ubiquitinadas, fornecendo assim mais substratos para a atividade enzimática da OTUD4. As ubistatinas, que inibem a ligação das proteínas ubiquitinadas ao proteassoma, e o Pyr-41, um inibidor da enzima activadora da ubiquitina E1, conduzem também a uma acumulação de proteínas ubiquitinadas, reforçando assim a função de desubiquitinação da OTUD4. O PR-619, um inibidor de DUB de largo espetro, reforça indiretamente a atividade da OTUD4, aumentando os níveis de proteínas ubiquitinadas.

A atividade deubiquitinadora da OTUD4 pode ainda ser reforçada por substâncias químicas que influenciam a localização intracelular e a estabilidade das proteínas ubiquitinadas. O NMS-873, um inibidor alostérico da p97/VCP, leva a uma acumulação de proteínas ubiquitinadas ao impedir a sua extração dos complexos. Do mesmo modo, a cloroquina, um inibidor da degradação lisossómica, e a bafilomicina A1, um inibidor da V-ATPase, impedem a degradação das proteínas ubiquitinadas, reforçando a função do OTUD4. A leptomicina B, um inibidor da exportação nuclear, poderia potencialmente aumentar a atividade da OTUD4 ao afetar a localização das proteínas ubiquitinadas. Por último, o MLN4924, um inibidor da enzima activadora NEDD8, conduz a uma acumulação de proteínas neddiladas. Uma vez que a OTUD4 também pode desubiquitinar proteínas neddiladas, o aumento da concentração destas proteínas pode aumentar ainda mais a atividade enzimática da OTUD4. Além disso, o IU1, um inibidor específico da enzima deubiquitinadora USP14, promove a acumulação de proteínas ubiquitinadas, aumentando assim potencialmente a atividade de desubiquitinação da OTUD4.