ORMDL2 Ativadores

Os activadores comuns de ORMDL2 incluem, entre outros, 1α,25-Dihidroxivitamina D3 CAS 32222-06-3, fragmento de hormona paratiroide (1-34) CAS 52232-67-4, β-Estradiol CAS 50-28-2, Lítio CAS 7439-93-2 e Furosemida CAS 54-31-9.

Os Activadores ORMDL2 são um conjunto de entidades químicas que estimulam indiretamente a atividade funcional do ORMDL2 através da manipulação de vários processos metabólicos dos esfingolípidos. A esfingosina, com a sua capacidade de aumentar os níveis celulares de esfingosina, promove indiretamente o papel da ORMDL2 na regulação dos esfingolípidos, aumentando a atividade da esfingosina quinase e a produção de S1P, que é um modulador crítico na via. O fingolimod e o SEW2871, ao actuarem nos receptores S1P, podem instigar uma resposta homeostática que regula positivamente a ORMDL2 para manter o equilíbrio dos esfingolípidos. Do mesmo modo, a ceramida e o seu análogo sintético C2-ceramida, através do seu posicionamento central no metabolismo dos esfingolípidos, podem potencialmente aumentar a função reguladora da ORMDL2 em resposta a concentrações alteradas de ceramida. A inibição da serina palmitoiltransferase pela miriocina e a interferência da PDMP na síntese da glucosilceramida podem levar a um aumento compensatório da atividade da ORMDL2. O GW4869 e o SKI-II, ao modularem os níveis de ceramida e de S1P, respetivamente, desencadeariam também mecanismos celulares que envolvem a ORMDL2 para restabelecer a homeostase dos esfingolípidos.

A influência da vitamina D3 nas actividades enzimáticas da via dos esfingolípidos poderia também reforçar indiretamente as acções reguladoras da ORMDL2, assegurando um equilíbrio lipídico adequado. A dihidrosfingosina e a glucosilceramida, como intermediários dos esfingolípidos, têm o potencial de estimular indiretamente a atividade da ORMDL2 através dos seus respectivos papéis de sinalização e contribuições para a síntese de glicosfingolípidos. Coletivamente, estes químicos, ao afectarem aspectos distintos do metabolismo dos esfingolípidos, necessitam indiretamente da ativação da ORMDL2 para contrabalançar as perturbações que causam no meio lipídico. O efeito orquestrado destes activadores assegura o reforço do papel da ORMDL2 na manutenção da homeostase lipídica celular sem necessidade de alterações nos seus níveis de expressão ou de ação direta sobre a própria proteína.