NUT Inibidores

Os inibidores comuns de NUT incluem, mas não se limitam a (+/-)-JQ1, cloridrato de I-BET 151 CAS 1300031-49-5 (sal não HCl), (S)-2-(4-(4-Clorofenil)-2, 3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)acetamida CAS 202590-98-5, PFI-1 CAS 1403764-72-6 e RVX 208.

Os inibidores de NUT compreendem uma classe química centrada principalmente na inibição das proteínas bromodomínio e extra-terminal (BET), particularmente BRD4, que é um parceiro de interação crucial da proteína NUT. Esta interação é especialmente significativa no contexto do carcinoma da linha média NUT, em que um gene de fusão BRD4-NUT conduz normalmente o processo oncogénico. Os compostos listados, como JQ1, I-BET151 e OTX015, actuam ocupando a bolsa de reconhecimento de acetil-lisina de BRD4, o que impede a proteína de se envolver eficazmente com histonas acetiladas e outras proteínas, incluindo NUT. Esta perturbação impede a formação do complexo BRD4-NUT, levando à alteração dos padrões de expressão génica tipicamente regulados por este complexo.

A abordagem para inibir a proteína NUT é indireta; envolve a modulação da paisagem da cromatina e a regulação da transcrição, em vez da inibição direta da própria NUT. Compostos como CPI-0610 e MS417, que têm como alvo seletivo BRD4, podem levar a alterações na expressão de genes que são desregulados pela fusão BRD4-NUT. Outras moléculas, por exemplo, dBET1, adoptam uma abordagem diferente, promovendo a degradação de BRD4, removendo assim a proteína da maquinaria transcricional que forma com NUT. Do mesmo modo, a inibição selectiva do domínio BD2 de BRD4 por ABBV-744 permite uma desregulação mais específica da desregulação transcricional relacionada com BRD4. Ao concentrarem-se nos bromodomínios BET, inibidores como o ZBC260 e o PLX51107 demonstram uma capacidade de alterar o recrutamento de reguladores da transcrição e, consequentemente, os perfis de expressão genética a jusante. A diversidade química destes inibidores, incluindo inibidores BET de pequenas moléculas como o RVX-208 e o GSK525762A, reflecte a abordagem dinâmica à modulação dos leitores epigenéticos que influenciam o papel da NUT na remodelação da cromatina e no controlo da transcrição.