Notch Inibidores

Os inibidores comuns da Notch incluem, entre outros, o Semagacestat CAS 425386-60-3, o DAPT CAS 208255-80-5, a Dibenzazepina (Desidroxi LY 411575) CAS 209984-56-5, o MK-0752 CAS 471905-41-6 e o PF-3084014 CAS 1290543-63-3.

Os inibidores químicos de Notch visam o processo proteolítico essencial para a sua ativação. O complexo gama-secretase é responsável pela clivagem da proteína Notch em locais específicos do domínio transmembranar, um passo que é necessário para a subsequente libertação e ativação do domínio intracelular Notch (NICD). Uma vez libertado, o NICD transloca-se para o núcleo, onde pode regular a expressão de genes envolvidos na diferenciação celular, proliferação e apoptose. O DAPT, LY-411575, RO4929097, MK-0752, PF-03084014 (Nirogacestat), BMS-906024, DBZ (Dibenzazepina), Avagacestat, Begacestat, Semagacestat, MRK-560 e E2012 são substâncias químicas que inibem esta etapa precisa da clivagem. Ao impedir a clivagem e a ativação do Notch, estes inibidores interrompem eficazmente a cascata de sinalização que o Notch regula. A inibição da atividade da gama-secretase por estes compostos resulta na acumulação do recetor Notch não clivado, tornando-o incapaz de contribuir para eventos de sinalização intracelular.

A inibição da sinalização Notch por estes químicos é direta e específica da atividade da gama-secretase na proteína Notch. Por exemplo, o DAPT e o LY-411575 ligam-se ao complexo gama-secretase e modulam a sua atividade de protease, impedindo assim a libertação de NICD do precursor Notch ligado à membrana. Do mesmo modo, o RO4929097 e o MK-0752 são inibidores potentes que estabilizam o complexo gama-secretase numa forma inativa, o que, por sua vez, inibe a libertação de NICD. O PF-03084014 (Nirogacestat) e o BMS-906024 interagem especificamente com o local ativo da gama-secretase, que é crucial para a clivagem enzimática do Notch. O DBZ, o Avagacestat e o Begacestat, embora estruturalmente diferentes, actuam todos no sentido de impedir a atividade enzimática da gama-secretase, inibindo assim a via Notch. O semagacestat, o MRK-560 e o E2012, através da sua ação inibitória sobre a gama-secretase, asseguram que o Notch permanece na sua forma completa e inativa na superfície celular. Esta inibição da atividade da gama-secretase e o subsequente bloqueio da ativação do Notch é uma ação mecanicista fundamental destes produtos químicos na inibição da sinalização Notch.