netrin-2_netrin-3 Inibidores

Os inibidores comuns da netrina-2_netrina-3 incluem, entre outros, o DAPT CAS 208255-80-5, o LY 294002 CAS 154447-36-6, o U-0126 CAS 109511-58-2, o SB 203580 CAS 152121-47-6 e o PD 98059 CAS 167869-21-8.

Os inibidores químicos da netrina-2 e da netrina-3 podem impedir a função destas proteínas, actuando sobre várias vias de sinalização e enzimas que são essenciais para o seu papel na orientação axonal e na migração celular. Por exemplo, o DAPT actua como um inibidor da gama-secretase, interrompendo os eventos de clivagem necessários para a atividade de proteínas como a Notch, que partilham vias de desenvolvimento com a netrina-2 e a netrina-3, reduzindo assim as pistas de orientação axonal fornecidas pelas netrinas. Do mesmo modo, o LY294002 e a Wortmannin, ambos potentes inibidores da fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K), prejudicam a via PI3K/Akt que está ligada à sinalização da netrina. Isto resulta na atenuação dos processos celulares que as proteínas netrina influenciam. Outro inibidor de cinase, o U0126, tem como alvo a MEK e, por extensão, a cascata de sinalização ERK a jusante. Esta inibição pode suprimir a resposta funcional das células às netrinas, uma vez que a ERK está implicada na orientação axonal induzida pela netrina.

Afectando ainda mais o repertório de sinalização da netrina-2 e da netrina-3, o SB203580, o PD98059 e o PP2 concentram-se nas vias da MAP quinase e das cinases da família Src, respetivamente. O SB203580 inibe especificamente a p38 MAP quinase, enquanto o PD98059 é seletivo para MEK1 e MEK2, que são reguladores a montante da sinalização ERK. O PP2 interrompe a sinalização da Src quinase, que também é importante no desenvolvimento neuronal mediado pela netrina. Paralelamente, o NSC23766 e o Y-27632 inibem os componentes da maquinaria de reorganização do citoesqueleto, com o NSC23766 a inibir a ativação da Rac1 e o Y-27632 a visar a proteína quinase associada à Rho (ROCK). Isto pode interferir diretamente com a dinâmica do citoesqueleto essencial para a orientação celular dirigida pela netrina. Além disso, o SP600125 e o AG490 provocam a inibição da c-Jun N-terminal quinase (JNK) e da via JAK/STAT, respetivamente, ambas implicadas nos processos de sinalização da netrina-2 e da netrina-3. Finalmente, o GF109203X impede a proteína quinase C (PKC), que, embora afecte múltiplas vias de sinalização, pode levar a uma redução das respostas mediadas pela netrina no ambiente celular. Estes inibidores demonstram coletivamente a abordagem multifacetada necessária para modular as complexas redes de sinalização através das quais operam a netrina-2 e a netrina-3.