LRRC8A Ativadores

Os activadores comuns do LRRC8A incluem, entre outros, o ácido araquidónico (20:4, n-6) CAS 506-32-1, a PGE2 CAS 363-24-6, a ivermectina CAS 70288-86-7, a benzbromarona CAS 3562-84-3 e a clorpromazina CAS 50-53-3.

Os activadores químicos da LRRC8A incluem uma série de compostos que podem induzir a ativação funcional desta proteína, que é um componente essencial do canal aniónico regulado pelo volume (VRAC). Por exemplo, as soluções hipotónicas podem levar ao inchaço das células, um estímulo físico ao qual o LRRC8A responde abrindo o VRAC para restabelecer o equilíbrio osmótico. O ácido flufenâmico, embora tenha como alvo principal outros canais iónicos, pode ativar o LRRC8A modificando o potencial da membrana ou interagindo diretamente com as proteínas do canal. Do mesmo modo, a glibenclamida, apesar do seu papel de bloqueador dos canais de K+, demonstrou ativar de forma não específica os canais aniónicos, que podem incluir o LRRC8A, através da alteração do gradiente eletroquímico. O ácido araquidónico, um ácido gordo envolvido na sinalização celular, pode incorporar-se na membrana celular e pode ativar o LRRC8A através da alteração das propriedades biofísicas da membrana.

A prostaglandina E2, através do seu envolvimento em várias vias de sinalização, pode levar à fosforilação do LRRC8A ou dos seus componentes reguladores, resultando na sua ativação. A ivermectina, um composto conhecido por potenciar os canais de cloreto, pode aumentar a atividade do LRRC8A ao estabilizar o seu estado aberto. A benzbromarona e a clorpromazina, embora tenham acções primárias noutros locais, foram descritas como activando os canais aniónicos e poderiam, por extensão, ativar o LRRC8A através da indução da abertura do canal ou de alterações conformacionais. O ácido indaniloxiacético e a taurina, reconhecidos activadores dos canais de cloreto, poderiam ativar o LRRC8A através de mecanismos semelhantes que envolvem a alteração da conformação do canal ou a interação com proteínas reguladoras. O DIDS, embora seja normalmente um inibidor, pode, em concentrações específicas, ativar os canais de cloreto, incluindo potencialmente o LRRC8A, ligando-se ao canal e causando uma mudança conformacional para o estado ativo. Finalmente, o verapamil, embora seja classicamente um bloqueador dos canais de cálcio, pode ativar certos canais aniónicos, que podem incluir o LRRC8A, através da modulação dos níveis de cálcio intracelular, demonstrando as diversas interacções químicas que podem levar à ativação desta proteína.