LIN-44 Inibidores

Os inibidores comuns do LIN-44 incluem, entre outros, SB 431542 CAS 301836-41-9, IWP-2 CAS 686770-61-6, XAV939 CAS 284028-89-3, Wnt-C59 CAS 1243243-89-1 e PRI-724 CAS 1422253-38-0.

Os inibidores químicos do LIN-44 podem interromper as vias de sinalização em que esta proteína está envolvida, visando vários passos da cascata Wnt. O D4476 actua inibindo a caseína quinase 1, uma quinase implicada na fosforilação das proteínas Wnt, que é essencial para a sua função. A inibição da CK1 pelo D4476 pode, portanto, interferir com as modificações pós-traducionais de que o LIN-44 necessita para a sua atividade. Do mesmo modo, o IWP-2 e o LGK-974 impedem a atividade da porcupina, uma enzima necessária para a palmitoilação das proteínas Wnt. Uma vez que o LIN-44 é um membro da família Wnt, o bloqueio da porcupina por esses inibidores impede a palmitoilação necessária do LIN-44, bloqueando assim a sua capacidade de se envolver na sinalização.

Mais abaixo na via de sinalização, o XAV-939 e o JW55 inibem a função da tankyrase, o que leva à estabilização da Axin e à subsequente promoção da degradação da β-catenina. A sinalização LIN-44 depende da disponibilidade de β-catenina para ativar programas transcricionais subsequentes, e estes inibidores dificultam a via ao reduzir os níveis de β-catenina. O KY02111 contribui para este processo ao promover a degradação da β-catenina através do aumento da atividade da GSK-3β, que faz parte do complexo de destruição da β-catenina. Além disso, o CCT251545 interrompe a sinalização Wnt ao inibir o TCF4, impedindo a formação do complexo β-catenina/TCF4 necessário para que o LIN-44 exerça os seus efeitos. Tanto o PRI-724 como o ICG-001 actuam inibindo a interação entre a β-catenina e o CBP, um coactivador necessário para a transcrição dos genes alvo da Wnt. Ao perturbar a formação do complexo β-catenina/CBP, estes inibidores impedem a ativação transcricional normalmente mediada pelo LIN-44. O CGP049090 e o FH535 também têm como alvo a transcrição mediada pela β-catenina, mas através da inibição do complexo TCF/β-catenina e da transcrição mediada pela β-catenina/TCF, respetivamente, conduzindo a uma regulação negativa semelhante da atividade de sinalização do LIN-44. O WIKI4, tal como o JW55 e o XAV-939, actua sobre a tankyrase, realçando ainda mais o papel crítico da regulação da β-catenina no controlo da função do LIN-44 na célula.