Ku Inibidores

Os inibidores comuns de Ku incluem, entre outros, a triptolida CAS 38748-32-2, a mitramicina A CAS 18378-89-7, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, a 5-azacitidina CAS 320-67-2 e a Siomicina A CAS 12656-09-6.

Os inibidores de Ku representam uma classe de compostos que têm como alvo específico o complexo proteico Ku, que desempenha um papel crítico na via de reparação do ADN por união de extremidades não homólogas (NHEJ). O heterodímero Ku, composto pelas subunidades Ku70 e Ku80, reconhece e liga-se às quebras de cadeia dupla do ADN (DSB), iniciando o recrutamento de proteínas adicionais necessárias para a ligação das extremidades quebradas do ADN. Ku liga-se às extremidades livres do ADN com elevada afinidade e fornece uma plataforma para a montagem da maquinaria NHEJ, que inclui DNA-PKcs (subunidade catalítica da proteína quinase dependente do ADN), XRCC4 e ligase IV. Ao inibir o complexo Ku, os inibidores de Ku interferem eficazmente com os primeiros passos do reconhecimento e reparação de DSB, levando à persistência de quebras de ADN, o que pode promover a instabilidade genómica e potencialmente levar à morte celular em determinadas condições. Estes inibidores funcionam geralmente interrompendo a ligação de Ku ao ADN ou prejudicando a interação entre as subunidades Ku70 e Ku80, afectando assim a integridade de toda a via NHEJ. Do ponto de vista químico, os inibidores de Ku englobam uma variedade de pequenas moléculas e compostos com estruturas diversas. Entre esses compostos, muitos possuem porções aromáticas ou núcleos heterocíclicos que facilitam a interação com o complexo Ku através de interações de empilhamento π-π ou de ligações de hidrogénio. Alguns inibidores incluem também grupos funcionais que interagem com os resíduos básicos do sulco de ligação ao ADN do complexo Ku, impedindo a sua capacidade de se ligar às extremidades quebradas do ADN. A especificidade e a potência destes inibidores podem variar significativamente consoante a sua configuração molecular e a afinidade de ligação ao complexo Ku. Técnicas avançadas, como a triagem de alto rendimento e a conceção baseada na estrutura, têm sido utilizadas para identificar e otimizar estes compostos, levando ao desenvolvimento de inibidores de Ku com caraterísticas de ligação melhoradas e maior seletividade para o heterodímero Ku em relação a outras proteínas de ligação ao ADN.