HSV-1 ICP4 Immediate Early Protein Ativadores

Os activadores comuns da proteína inicial imediata ICP4 do HSV-1 incluem, entre outros, o aciclovir CAS 59277-89-3, o cloridrato de valaciclovir CAS 124832-27-5, o ganciclovir CAS 82410-32-0, a trifluorotimidina CAS 70-00-8 e o cidofovir CAS 113852-37-2.

Os activadores da proteína precoce imediata ICP4 do HSV-1 são entidades químicas que aumentam indiretamente a atividade da ICP4 através de vias multifacetadas predominantemente associadas à replicação e reparação do ADN. O monofosfato de aciclovir, o valaciclovir, o trifosfato de ganciclovir, o trifosfato de trifluridina, o cidofovir, o tenofovir e o trifosfato de penciclovir, todos eles análogos de nucleósidos ou nucleótidos, depois de serem metabolicamente activados e incorporados no ADN viral, estimulam as respostas celulares aos danos no ADN. Estas respostas são críticas para a função da ICP4, uma vez que a proteína utiliza estas vias para iniciar e regular a transcrição de genes virais, transformando efetivamente o mecanismo antiviral destes medicamentos num sinal de ativação indireta para si própria. Do mesmo modo, o Foscarnet, ao inibir a polimerase do ADN viral, induz o stress da replicação do ADN, o que pode levar à ativação de vias de reparação do ADN, proporcionando novamente uma via para a ICP4 potenciar as suas funções de regulação da transcrição.

Para além dos análogos de nucleótidos, outros compostos, como a forskolina e o acetato de forbol 12-miristato 13 (PMA), estão envolvidos em vias de sinalização que podem modular a atividade do ICP4. A forskolina, ao aumentar os níveis de AMPc intracelular, ativa a sinalização da PKA, potencialmente fosforilando proteínas que interagem com o ICP4 e modulando assim a sua atividade transcricional. O PMA, por outro lado, actua como ativador da PKC e pode aumentar a função do ICP4 através da fosforilação de substratos que influenciam o papel regulador do ICP4, levando a um aumento da transcrição de genes virais. Além disso, os ionóforos de cálcio, como a ionomicina e o A23187, elevam os níveis de cálcio intracelular, iniciando assim cascatas de sinalização dependentes do cálcio. Estas cascatas podem influenciar indiretamente os efeitos reguladores da ICP4 na expressão dos genes virais, demonstrando os diversos mecanismos moleculares através dos quais estes activadores podem aumentar a atividade funcional da Proteína Precoce Imediata ICP4 do HSV-1 sem necessidade de interação direta com a proteína ou de regulação positiva da expressão.