Os activadores da HNK-1ST são um grupo diversificado de compostos que promovem indiretamente a atividade funcional da HNK-1ST através de várias vias de sinalização. A ativação da adenilato ciclase por compostos como a forskolina e o fluoreto de sódio resulta num aumento dos níveis de AMPc, que por sua vez activam a PKA. Esta quinase é crucial para a fosforilação de proteínas na via da HNK-1ST, o que pode melhorar a atividade da proteína aumentando a sua eficiência enzimática ou a afinidade do substrato. Compostos como o IBMX e o Rolipram impedem a degradação do AMPc, enquanto a anandamida aumenta indiretamente os níveis de AMPc através da sua interação com os receptores canabinóides, o que leva a um aumento semelhante da HNK-1ST através da ativação da PKA.
Do mesmo modo, os neurotransmissores como o glutamato, o GABA, a acetilcolina, a dopamina, a serotonina, a histamina e a glicina iniciam vias de sinalização distintas que podem modificar o estado de fosforilação das proteínas na rede de sinalização da HNK-1ST. A ativação destas vias de sinalização pela interação neurotransmissor-recetor pode levar ao influxo de cálcio ou à ativação de cinases como a PKC, que por sua vez pode aumentar a atividade funcional da HNK-1ST através da fosforilação de proteínas associadas. A L-Glutamina serve de precursor de neurotransmissores que estão envolvidos nas vias relacionadas com a HNK-1ST, proporcionando um meio indireto de aumentar a atividade da HNK-1ST. A adenosina actua através de um mecanismo de feedback que pode resultar na regulação positiva da sinalização cAMP/PKA, influenciando assim a atividade da HNK-1ST.
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