HMGCLL1 Ativadores

Os activadores comuns de HMGCLL1 incluem, entre outros, NAD+, ácido livre CAS 53-84-9, fosfato de β-nicotinamida adenina dinucleótido CAS 53-59-8, AICAR CAS 2627-69-2, L-carnitina CAS 541-15-1 e forskolina CAS 66575-29-9.

Os activadores químicos da HMG-CoA liase-like 1 (HMGCLL1) envolvem-se numa variedade de interacções bioquímicas que sublinham o papel fundamental da enzima no metabolismo celular. O núcleo da ativação da HMGCLL1 gira em torno da disponibilidade do seu substrato, a HMG-CoA, que estas moléculas influenciam através de diferentes vias metabólicas. O acetoacetato eleva a atividade da HMGCLL1 através da ação em massa, uma vez que é um substrato direto para a enzima, que cliva a HMG-CoA em acetoacetato e acetil-CoA na produção de corpos cetónicos. Esta reação é ainda apoiada pela succinil-CoA, que fornece a porção de CoA necessária para a síntese de HMG-CoA, assegurando assim um fornecimento constante de substrato para a HMGCLL1. O NAD+ facilita indiretamente a atividade do HMGCLL1 ao servir de cofator para as enzimas desidrogenase que geram acetoacetil-CoA, que é depois convertido em HMG-CoA. Do mesmo modo, o NADP+ contribui para a reserva de acetil-CoA, actuando como cofator na biossíntese de ácidos gordos e colesterol, ambos processos precursores da formação de HMG-CoA.

Além disso, vários metabolitos e hormonas modulam a concentração de acetil-CoA, o bloco de construção da HMG-CoA, modulando assim a atividade da HMGCLL1. A leptina e o AICAR activam a proteína quinase activada por AMP (AMPK), que promove a oxidação dos ácidos gordos, resultando num aumento da produção de acetil-CoA. A L-Carnitina aumenta o transporte de ácidos gordos para as mitocôndrias, onde podem ser oxidados em acetil-CoA. O palmitoil-CoA, uma molécula de acil-CoA gordo, sofre oxidação para produzir acetil-CoA, contribuindo ainda mais para a reserva de substratos. Além disso, o glucagon e a forskolina aumentam os níveis intracelulares de cAMP, activando a proteína quinase A (PKA), que estimula a lipólise e a oxidação dos ácidos gordos. O hidroxicitrato influencia a localização da produção de acetil-CoA inibindo a ATP citrato liase, favorecendo a produção mitocondrial de acetil-CoA. Por último, o alfa-cetoglutarato, através do seu papel no ciclo TCA, pode influenciar indiretamente a concentração de acetil-CoA, assegurando um fornecimento robusto de substrato para a síntese de HMG-CoA e para a atividade a jusante do HMGCLL1.