HHAT Inibidores

Os inibidores comuns de HHAT incluem, entre outros, o ácido palmitoleico CAS 373-49-9, o cetoconazol CAS 65277-42-1, a ciclopamina CAS 4449-51-8, o cloridrato de tomatidina CAS 6192-62-7 e o U 18666A CAS 3039-71-2.

Os inibidores da HHAT são um conjunto diversificado de compostos químicos que reduzem indiretamente a atividade da HHAT, influenciando vários componentes da via de sinalização Hedgehog (Hh) ou alterando o metabolismo lipídico celular. O ácido palmitoleico e a fluvastatina, através dos seus efeitos na composição lipídica e na síntese de colesterol, respetivamente, criam um ambiente celular menos propício à função normal da HHAT, que é essencial para a ativação das proteínas ouriço. Os inibidores da síntese de esteróis, cetoconazol e itraconazol, exercem um efeito semelhante, diminuindo a disponibilidade de esteróis, um substrato necessário para a atividade enzimática da HHAT. O U 18666A agrava os efeitos ao perturbar a homeostase e o tráfico do colesterol, influenciando ainda mais a função da HHAT. Além disso, a tomatidina e a ciclopamina, juntamente com os seus análogos jervina, têm como alvo direto o recetor Smoothened, um componente crítico da via Hh, levando a uma redução subsequentes da atividade da via e, assim, a uma diminuição da procura funcional da palmitoilação mediada pela HHAT.

A inibição indireta da HHAT é ainda conseguida através da utilização de antagonistas Smoothened, como o vismodegib, taladegib e patidegib, que suprimem a via de sinalização Hh, reduzindo consequentemente a necessidade de modificação das proteínas ouriço pela HHAT. Além disso, o GANT61 visa o ponto final da sinalização Hh através da inibição dos factores de transcrição GLI, diminuindo assim a resposta transcricional à atividade de palmitoilação da HHAT. Coletivamente, estes inibidores da HHAT trabalham em sinergia para atenuar a sinalização Hh a vários níveis, o que tem um impacto indireto na necessidade e eficiência do papel da HHAT no processo de palmitoilação. Sem a necessidade de sinalização Hh ativa, o ímpeto para a atividade da HHAT é grandemente reduzido, levando a uma inibição funcional desta enzima. Estes inibidores químicos, ao visarem a via Hh ou ao modularem o meio lipídico em que a HHAT opera, exemplificam uma abordagem estratégica para atenuar a funcionalidade da HHAT sem atuar diretamente na própria enzima.