GABAA Rπ Inibidores

Os inibidores comuns do GABAA Rπ incluem, entre outros, a (+)-bicuculina CAS 485-49-4, a picrotoxina CAS 124-87-8, a tetracaína CAS 94-24-6, o sal de sódio da penicilina G CAS 69-57-8 e o biciclo[2.2.2]fosforotionato de terc-butilo CAS 70636-86-1.

Os inibidores químicos do GABAA Rπ funcionam através de vários mecanismos para impedir o funcionamento normal deste recetor. A bicuculina, por exemplo, antagoniza competitivamente o local de ligação do GABA no GABAA Rπ, que é crucial para a ativação do recetor e subsequente influxo de iões cloreto que normalmente conduz à hiperpolarização neuronal. Esta competição direta impede o GABA de ativar o recetor. Do mesmo modo, a picrotoxina tem como alvo o GABAA Rπ ligando-se ao poro do canal de cloreto, bloqueando eficazmente o fluxo de iões cloreto e inibindo assim a corrente hiperpolarizante que caracteriza a função do recetor. A estricnina também inibe de forma não competitiva o GABAA Rπ, mas fá-lo ligando-se a um local distinto associado ao canal de cloreto, o que impede a abertura do canal e a passagem dos iões.

Continuando com este tema, a tetracaína reduz a probabilidade de abertura do canal de cloreto no GABAA Rπ, reduzindo assim a capacidade de resposta do recetor ao GABA. A penicilina G tem uma ação menos específica, mas ainda consegue ligar-se ao GABAA Rπ, promovendo um estado fechado do canal iónico, o que, por sua vez, reduz a atividade do recetor. O FG 7142 actua alostericamente, induzindo uma alteração conformacional que resulta numa menor resposta do recetor, enquanto a metaqualona inibe de forma semelhante o GABAA Rπ, alterando alostericamente a estrutura do recetor, o que diminui a sua sensibilidade ao GABA. A TBPS, ligando-se ao sítio da picrotoxina, obstrui o fluxo de cloreto, que é essencial para a função inibitória do GABAA Rπ. Pensa-se que a tujona actua como um inibidor não competitivo ao interferir com o poro do canal de cloreto do GABAA Rπ. O sec-butanol inibe o GABAA Rπ perturbando o ambiente lipídico do recetor, o que afecta a sua conformação e, por conseguinte, a sua função. O pentilenotetrazol antagoniza diretamente o local modulador do GABA no GABAA Rπ, impedindo o recetor de se ativar corretamente. Por último, o flumazenil bloqueia a modulação alostérica positiva do GABAA Rπ inibindo-o competitivamente no local de ligação das benzodiazepinas, que se sabe aumentarem a resposta do recetor ao GABA. Entre esses produtos químicos, cada um interrompe a função do GABAA Rπ através de uma via de inibição distinta e específica, garantindo que a sinalização inibitória típica do recetor seja comprometida.