GABAA Rα1 Inibidores

Os inibidores comuns do GABAA Rα1 incluem, entre outros, a tetracaína CAS 94-24-6, o sal de sódio da penicilina G CAS 69-57-8, o FG 7142 CAS 78538-74-6, o biciclo[2.2.2]fosforotionato de terc-butilo CAS 70636-86-1 e o pentilenotetrazol CAS 54-95-5.

Os inibidores químicos do GABAA Rα1 actuam através de vários modos de ação para impedir a função normal do recetor, que é normalmente mediar a neurotransmissão inibitória, permitindo que os iões cloreto fluam para os neurónios após a ativação pelo GABA. A bicuculina e a picrotoxina são dois desses inibidores. A bicuculina compete diretamente com o GABA ligando-se ao seu sítio no GABAA Rα1, bloqueando eficazmente a capacidade do GABA para abrir o canal de cloreto. Isto resulta numa redução do influxo de iões cloreto, impedindo a hiperpolarização do neurónio. A picrotoxina, por outro lado, actua ocluindo o canal de cloreto associado ao GABAA Rα1. Liga-se de forma não selectiva no poro do canal, impedindo a passagem dos iões cloreto e inibindo assim a capacidade do recetor de hiperpolarizar o neurónio.

Outros inibidores, como a estricnina, a tetracaína e a penicilina G, interrompem a função do GABAA Rα1 por mecanismos diferentes. A estricnina inibe o GABAA Rα1 ligando-se de forma não competitiva ao canal de cloreto, obstruindo assim a sua atividade ionotrópica. A tetracaína reduz a probabilidade de abertura do canal de cloreto, ligando-se às regiões de membrana do recetor, o que leva a uma diminuição da capacidade de resposta do recetor. A penicilina G, embora a sua ação primária não seja sobre o GABAA Rα1, pode ligar-se inespecificamente ao recetor e favorecer um estado fechado do canal de cloreto, reduzindo a sua atividade. Agentes como o FG 7142 e a metaqualona modulam o recetor alostericamente. O FG 7142 liga-se a um local distinto, provocando uma alteração conformacional que diminui a resposta do recetor ao GABA. A metaqualona também visa um local alostérico, alterando a estrutura do recetor de forma a diminuir a sua sensibilidade ao GABA. Outros inibidores, como o TBPS, a tujona, o pentilenotetrazol e o sec-butanol, interferem com o GABAA Rα1. O TBPS liga-se ao local da picrotoxina, impedindo o fluxo de cloreto, enquanto a tujona actua como um inibidor não competitivo provavelmente dentro do poro do canal. O pentilenotetrazol inibe antagonizando o local modulador do GABA e o sec-butanol perturba o ambiente lipídico do recetor, afectando a sua conformação e função. Por último, o flumazenil compete no local da benzodiazepina, bloqueando o aumento da resposta GABAA Rα1 por moduladores alostéricos positivos.