eIF2D Ativadores

Os activadores comuns da eIF2D incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o rolipram CAS 61413-54-5, a BINA CAS 866823-73-6, a espermidina CAS 124-20-9 e o resveratrol CAS 501-36-0.

Os activadores eIF2D são constituídos por uma classe de compostos que melhoram a funcionalidade do eIF2D através dos seus efeitos nas vias de resposta ao stress celular. O Guanabenz e o Salubrinal, por exemplo, facilitam o papel do eIF2D na iniciação da tradução ao promoverem a fosforilação do eIF2α, o que impede a sua atividade canónica, exigindo assim a utilização de mecanismos alternativos, como os mediados pelos Activadores do eIF2D Os activadores do eIF2D são constituídos por uma classe de compostos que aumentam a funcionalidade do eIF2D através dos seus efeitos nas vias celulares de resposta ao stress. O Guanabenz e o Salubrinal, por exemplo, facilitam o papel do eIF2D na iniciação da tradução ao promoverem a fosforilação do eIF2α, o que impede a sua atividade canónica, exigindo assim a utilização de mecanismos alternativos como os mediados pelo eIF2D. Estes activadores químicos, ao visarem o processo de desfosforilação do eIF2α, deslocam o controlo translacional para o eIF2D, que se liga ao tRNA iniciador independentemente do eIF2α, mantendo assim a síntese proteica em condições de stress. O ISRIB e o Sephin1, embora se entenda que potenciam a atividade do eIF2B, também estabilizam o ambiente celular para favorecer a iniciação dependente do eIF2D, especialmente quando o eIF2α está num estado fosforilado. Os inibidores da PERK, como o GSK2606414 e o GSK2656157, alteram subtilmente a dinâmica de fosforilação do eIF2α, inclinando novamente a balança a favor da tradução mediada pelo eIF2D em condições em que a via PERK está envolvida.

Os compostos que induzem o stress do sistema ER, como a tunicamicina e a tapsigargina, ou que desencadeiam a resposta de fome de aminoácidos, como a halofuginona e a borrelidina, promovem inadvertidamente a atividade do eIF2D, aumentando a fosforilação do eIF2α. Esta fosforilação serve de sinal para que a célula dependa mais do eIF2D para iniciar a tradução, uma resposta adaptativa vital durante o stress de dobragem das proteínas ou a escassez de aminoácidos. Do mesmo modo, a Hemin, através da ativação da quinase HRI, conduz a condições que aumentam a utilidade do eIF2D para iniciar a síntese proteica. Coletivamente, estes activadores eIF2D funcionam através de uma rede de vias de resposta ao stress, cada uma delas conduzindo a uma maior dependência das capacidades de iniciação alternativa da tradução do eIF2D, o que é essencial para a sobrevivência e adaptação celular durante várias formas de inibição da tradução.