DUB3 Inibidores

Os inibidores comuns de DUB3 incluem, entre outros, Actinomicina D CAS 50-76-0, α-Amanitina CAS 23109-05-9, Doxorrubicina CAS 23214-92-8, 5-Azacitidina CAS 320-67-2 e Mitramicina A CAS 18378-89-7.

Os inibidores da DUB3 referem-se a uma classe de compostos químicos especificamente concebidos para visar e inibir a atividade da enzima deubiquitinadora conhecida como DUB3, também referida como USP17 (ubiquitin-specific peptidase 17) ou USP17L2. As enzimas deubiquitinantes (DUBs) desempenham um papel crítico no processo de ubiquitinação, que é uma modificação pós-traducional em que as proteínas ubiquitina são ligadas a uma proteína substrato, marcando-a para degradação ou alterando a sua localização ou atividade celular. As DUBs, como a DUB3, invertem este processo removendo as moléculas de ubiquitina dos substratos, regulando assim a proteostase e outras vias de sinalização celular. Como tal, os inibidores da DUB3 ligar-se-iam aos locais activos desta enzima, afectando potencialmente a sua atividade catalítica. A inibição da DUB3 afectaria o equilíbrio da ubiquitinação e da desubiquitinação nas células, o que poderia ter vários efeitos subsequentes nas funções celulares e nas vias de sinalização.

O desenvolvimento de inibidores da DUB3 começaria por compreender a estrutura e a função da enzima. Para determinar a estrutura tridimensional da DUB3, podem ser utilizadas ferramentas de biologia estrutural, como a cristalografia de raios X, a ressonância magnética nuclear (RMN) e a microscopia crioelectrónica. Com esta informação estrutural, os cientistas podem identificar locais activados e potenciais locais alostéricos que são cruciais para a atividade deubiquitinadora da enzima. Poderão então ser utilizados métodos de rastreio de elevado rendimento para procurar pequenas moléculas que apresentem afinidade de ligação a estes sítios na DUB3. Entre esses resultados iniciais, seria feita uma validação adicional através de uma variedade de ensaios in vitro concebidos para medir os efeitos inibitórios dos compostos na atividade enzimática da DUB3. Por exemplo, os ensaios que utilizam fluorescência ou electroquimioluminescência podem detetar a libertação de ubiquitina das proteínas do substrato, indicando assim a eficácia dos inibidores.