DNA pol γ2 Inibidores

Os inibidores comuns da DNA pol γ2 incluem, entre outros, a afidicolina CAS 38966-21-1, o foscarnet sódico CAS 63585-09-1, a 2',3'-dideoxiadenosina CAS 4097-22-7, o aciclovir CAS 59277-89-3 e o ganciclovir CAS 82410-32-0.

Os inibidores químicos da DNA pol γ2 actuam através de vários mecanismos para interromper o seu papel na replicação do ADN mitocondrial. A afidicolina, um antibiótico diterpeno tetracíclico, exerce o seu efeito inibitório sobre a DNA pol γ2, visando diretamente a atividade da polimerase, dificultando assim o processo de replicação essencial para a manutenção do ADN mitocondrial. Do mesmo modo, os análogos de nucleósidos, como a ddC (zalcitabina), a ddI (didanosina), a ddT (estavudina) e a 2',3'-dideoxiadenosina, interferem com a síntese de ADN, incorporando-se na cadeia de ADN em crescimento. Uma vez integrados, estes análogos induzem a terminação da cadeia porque não possuem o grupo hidroxilo 3' necessário para formar a ligação fosfodiéster com o nucleótido seguinte. O Foscarnet, um análogo do pirofosfato, inibe o DNA pol γ2 ligando-se ao local de ligação do pirofosfato da enzima, que é crucial para a divisão do pirofosfato do trifosfato de nucleótidos durante o alongamento da cadeia de ADN.

Outros inibidores, como a edoxudina e o ribonucleótido, exploram a fidelidade da DNA pol γ2 para inibir a síntese do ADN mitocondrial. A edoxudina é incorporada no ADN devido à sua semelhança com a timidina, mas perturba o emparelhamento normal das bases, conduzindo a uma síntese disfuncional do ADN. O aciclovir, o ganciclovir e o cidofovir são análogos adicionais da guanina ou da citosina que, uma vez fosforilados, são incorporados no ADN, levando à terminação prematura da replicação do ADN. O Cidofovir, em particular, não necessita de fosforilação para se tornar ativado, o que lhe permite incorporar-se rapidamente no ADN e terminar o processo de replicação. Entre esses produtos químicos estão as funções centrais do DNA pol γ2, utilizando as preferências de substrato e os mecanismos de replicação da própria enzima para inibir sua atividade e interromper a replicação do DNA mitocondrial.