DAF-1 Inibidores

Os inibidores comuns do DAF-1 incluem, entre outros, LY2157299 CAS 700874-72-2, SB 431542 CAS 301836-41-9, GW788388 CAS 452342-67-5, TGF-β RI Kinase Inhibitor V CAS 627536-09-8 e A 83-01 CAS 909910-43-6.

Os inibidores químicos do DAF-1 funcionam visando diretamente a atividade cinase dos receptores de TGF-β de tipo I e de tipo II, que são fundamentais na via de sinalização do TGF-β. A pequena molécula LY2109761 é conhecida pela sua inibição selectiva das cinases do recetor de TGF-β de tipo I/II. Esta inibição resulta na diminuição da ativação dos componentes de sinalização a jusante, tais como as proteínas SMAD, que são cruciais para a propagação dos sinais iniciados pelo DAF-1. Da mesma forma, o SB431542 foca a sua ação no recetor ALK5 do TGF-β tipo I, impedindo a fosforilação das proteínas SMAD que são parte integrante da sinalização DAF-1. O GW788388 e o SD-208 são outros exemplos que inibem seletivamente as actividades de cinase de ALK5 e ALK4, levando a uma redução da fosforilação e subsequente ativação das proteínas SMAD, afectando assim a sinalização funcional de DAF-1.

Outros inibidores, como o A83-01 e o LY364947, funcionam através da obstrução das cinases ALK5, ALK4 e ALK7 semelhantes ao recetor de activina. A cessação da atividade da quinase leva à redução da sinalização através da via do TGF-β, o que se espera que limite a atividade do DAF-1 associada a esta via. O RepSox, o LY2157299 (também conhecido como Galunisertib) e o IN-1130 também têm como alvo o ALK5, levando à diminuição da ativação do SMAD2/3, um passo necessário para o funcionamento adequado do DAF-1 na cascata de sinalização. A inibição da ALK5 pelo SB525334 impede igualmente a sinalização do TGF-β, que de outra forma contribuiria para a atividade do DAF-1. Por último, o E-616452 e o Ki26894 inibem especificamente a ALK5 e a ALK4, que são cruciais para a fosforilação das proteínas SMAD2/3 e para a propagação de sinais relevantes para o papel da DAF-1 nas vias de sinalização celular. Cada um destes inibidores, ao interromper a atividade da cinase na via do TGF-β, pode reduzir eficazmente a atividade funcional da DAF-1.