C9orf134 Ativadores

Os activadores comuns do C9orf134 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a ionomicina CAS 56092-82-1, o PMA CAS 16561-29-8, o ácido okadaico CAS 78111-17-8 e o galato de (-)-epigalocatequina CAS 989-51-5.

Os activadores químicos do C9orf134 utilizam vários mecanismos moleculares para aumentar o seu estado de fosforilação, conduzindo, em última análise, à sua ativação. A forskolina, através da sua capacidade de ativar a adenilato ciclase, aumenta os níveis de AMPc intracelular. O AMPc elevado ativa então a proteína quinase A (PKA), que é conhecida por fosforilar resíduos de serina e treonina em proteínas específicas, incluindo o C9orf134. Do mesmo modo, o AMP cíclico dibutiril (dbcAMP), um análogo sintético do AMPc, também ativa a PKA, facilitando a fosforilação e a consequente ativação do C9orf134. O 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA), por outro lado, estimula diretamente a proteína quinase C (PKC), que fosforila uma vasta gama de proteínas. A ativação da PKC pelo PMA pode levar à fosforilação da C9orf134. O 4-Phorbol 12,13-didecanoato, outro ativador da PKC, funciona de forma semelhante ao PMA, promovendo a fosforilação e a ativação do C9orf134.

A ionomicina actua aumentando os níveis de cálcio intracelular, o que ativa as proteínas cinases dependentes do cálcio capazes de fosforilar o C9orf134. A tapsigargina segue uma via relacionada, inibindo as bombas de cálcio SERCA, aumentando assim os níveis de cálcio citosólico e activando cinases dependentes do cálcio que podem ter como alvo o C9orf134. O piritionato de zinco também eleva o cálcio intracelular, mas através da mobilização de reservas internas, apoiando a ativação de vias dependentes do cálcio que fosforilam o C9orf134. A anisomicina estimula a via MAPK/ERK, uma cascata que culmina na ativação de cinases que podem fosforilar o C9orf134. O galato de epigalocatequina (EGCG) influencia várias cinases e vias de sinalização, levando potencialmente à ativação do C9orf134 através da fosforilação. Por último, o ácido okadaico e a calicilina A inibem as proteínas fosfatases 1 e 2A, levando a um aumento do estado fosforilado das proteínas, incluindo o C9orf134, devido à redução da desfosforilação, mantendo assim o C9orf134 num estado ativo. A bisindolilmaleimida I, embora seja principalmente um inibidor da PKC, em determinadas condições pode paradoxalmente ativar isoformas específicas da PKC, o que pode contribuir para a fosforilação e ativação do C9orf134.