β-1,4-Gal-T4 Inibidores

Os inibidores comuns da β-1,4-Gal-T4 incluem, entre outros, o sal sódico do 5'-difosfato de uridina CAS 21931-53-3, a 2-desoxi-D-glicose CAS 154-17-6, o PD 98059 CAS 167869-21-8, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 e a castanospermina CAS 79831-76-8.

Os inibidores químicos da β-1,4-galactosiltransferase 4 (β-1,4-Gal-T4) podem interferir com a função da enzima através de vários mecanismos bioquímicos. O UDP actua como um inibidor competitivo, envolvendo o local ativo da β-1,4-Gal-T4 e impedindo a ligação dos seus substratos naturais. Isto reduz efetivamente a atividade de glicosiltransferase da enzima, bloqueando o processo catalítico habitual. Do mesmo modo, a 2-desoxi-D-glicose actua como um análogo do substrato, sendo incorporada nas glicoproteínas em vez dos açúcares normais. Esta incorporação perturba a capacidade da enzima para reconhecer e processar corretamente os substratos pretendidos. Noutra frente, o PD98059 tem como alvo a via de sinalização MAPK/ERK, que tem efeitos reguladores na β-1,4-Gal-T4, diminuindo assim indiretamente a atividade da enzima. O MG132, um inibidor do proteassoma, provoca uma acumulação de glicoproteínas mal dobradas, que podem saturar a maquinaria de dobragem de proteínas da célula e reduzir a disponibilidade de substratos corretamente dobrados necessários para a função da β-1,4-Gal-T4.

Além disso, inibidores como a castanospermina e a swainsonina perturbam o processamento das glicoproteínas, inibindo as glucosidases e a manosidase II, respetivamente, enzimas necessárias para a dobragem e o corte correctos das glicoproteínas, que a β-1,4-Gal-T4 modifica em seguida. Esta inibição leva a uma redução da atividade da enzima devido à falta de substratos devidamente processados. A nojirimicina e o seu derivado, a desoxinojirimicina, têm como alvo as hexosaminidases e as glucosidases, respetivamente, levando a um excesso de glicoproteínas processadas incorretamente que competem com os substratos correctos pela atenção da enzima. A inibição da manosidase I pela kifunensina também resulta em glicoproteínas mal processadas, que não são adequadas para a ação da β-1,4-Gal-T4. A brefeldina A perturba a estrutura e a função do aparelho de Golgi, onde a β-1,4-Gal-T4 está localizada e actua, prejudicando assim gravemente a capacidade da enzima para modificar as glicoproteínas. Por último, a tunicamicina e a 1-desoxi-manojirimicina impedem a formação da glicosilação ligada à N e inibem a manosidase I, respetivamente. Ao fazê-lo, asseguram que as glicoproteínas que servem de substrato à β-1,4-Gal-T4 não são criadas na forma correcta ou não são processadas adequadamente, inibindo assim a função global da enzima.