ATF-6 Inibidores

Os inibidores comuns do ATF-6 incluem, entre outros, o cloridrato de AEBSF CAS 30827-99-7, o E-64 CAS 66701-25-5, o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, a Kifunensina CAS 109944-15-2 e a Brefeldina A CAS 20350-15-6.

Os inibidores químicos da ATF-6 podem exercer os seus efeitos inibitórios através de vários mecanismos que perturbam a ativação e a função da proteína no ambiente celular. O AEBSF, um inibidor da serina protease, impede a ativação proteolítica da ATF-6, que é um passo necessário para a sua função em resposta ao stress do retículo endoplasmático (ER). Do mesmo modo, o E-64, ao inibir irreversivelmente as proteases de cisteína, interrompe o processamento proteolítico do ATF-6, um evento crucial para a sua ativação. O ALLN, ou Inibidor de Calpaínas I, tem como alvo as calpaínas e as vias de degradação proteossómica, ambas envolvidas na clivagem e regulação do ATF-6, levando à sua inibição. O MG-132 impede ainda mais o ATF-6 inibindo o proteassoma, que é responsável pela degradação de proteínas mal dobradas e pode também degradar o domínio citoplasmático do ATF-6, reduzindo a sua atividade transcricional.

A kifunensina e a tunicamicina perturbam os processos de glicosilação; uma vez que o ATF-6 requer uma glicosilação correcta para a sua função, a interferência destes produtos químicos resulta na sua inibição. A brefeldina A perturba o tráfico ER-Golgi, uma via essencial para a ativação do ATF-6. Esta perturbação impede o ATF-6 de chegar ao Golgi, onde é transformado na sua forma ativa. A tapsigargina, ao inibir a SERCA, induz o stress do RE, que pode levar à degradação da ATF-6 antes de esta se tornar funcionalmente ativa. O salubrinal e o guanabenz aumentam o estado de fosforilação do eIF2α, uma modificação necessária para a ativação do ATF-6 durante o stress do ER; por conseguinte, a sua ação resulta na inibição do ATF-6. A Sephin1 também tem como alvo a fosforilação do eIF2α, assegurando que o ATF-6 permanece inativo ao impedir a atenuação dos sinais de stress necessários à sua ativação. Por último, o ISRIB inibe a ativação do ATF-6, invertendo os efeitos da fosforilação do eIF2α, um passo crítico para a função do ATF-6, mantendo-o assim num estado inativo. Cada uma destas substâncias químicas actua em vias ou processos celulares específicos que estão intimamente ligados ao funcionamento adequado da ATF-6, resultando na sua inibição.