ATF-6 Ativadores

Os activadores comuns do ATF-6 incluem, entre outros, a tunicamicina CAS 11089-65-9, a tapsigargina CAS 67526-95-8, a brefeldina A CAS 20350-15-6, a 2-desoxi-D-glicose CAS 154-17-6 e o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6.

Os activadores da ATF-6 são um conjunto de compostos químicos que aumentam a atividade funcional da ATF-6, envolvendo a proteína no seu papel na resposta às proteínas não dobradas (UPR). A tunicamicina, ao inibir a glicosilação ligada à N, cria uma acumulação de proteínas mal dobradas no retículo endoplasmático (ER), que é um sinal direto para a ativação da ATF-6 para aliviar o stress. Do mesmo modo, a tapsigargina, ao inibir a ATPase de cálcio do RE, perturba o armazenamento de cálcio e induz o stress do RE, actuando como um potente ativador da ATF-6. A brefeldina A e a 2-desoxiglicose, ao interromperem o tráfico ER-Golgi e a inibição da glicólise, respetivamente, conduzem a condições celulares que exigem uma correção mediada por ATF-6. Além disso, a utilização de Ditiotreitol, que afecta a formação de ligações dissulfureto das proteínas, e de MG132, que impede a degradação proteasómica das proteínas, provoca um atraso na dobragem das proteínas no RE, obrigando ainda mais a ATF-6 a tornar-se ativa.

O estado funcional do ATF-6 também é influenciado por moduladores químicos que induzem indiretamente o stress do RE ou ajudam a célula a gerir esse stress. O A23187 e a homocisteína elevam as condições intracelulares que sinalizam a ativação da ATF-6, com o A23187 a modular os níveis de cálcio e a homocisteína a estar implicada no stress do RE devido aos seus efeitos metabólicos. O 4-fenilbutirato e o ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA), embora actuem principalmente como chaperones químicos, podem paradoxalmente aumentar a atividade da ATF-6, melhorando a eficiência de dobragem das proteínas, o que, por sua vez, pode levar a respostas subtis de stress do RE que desencadeiam a ATF-6. Por último, o salubrinal e o cloreto de lítio, ao inibirem a desfosforilação do eIF2α e ao modularem a sinalização GSK-3β, respetivamente, podem criar um ambiente celular que favorece a ativação do ATF-6, completando o repertório de activadores do ATF-6 que intervêm no intrincado ato de equilíbrio da homeostase proteica no RE.