ASAH3 Inibidores

Os inibidores comuns de ASAH3 incluem, entre outros, Ceranib-2 CAS 1402830-75-4, Fumonisina B1 CAS 116355-83-0, Ácido zoledrónico, anidro CAS 118072-93-8, Tipifarnib CAS 192185-72-1 e Myriocin (ISP-1) CAS 35891-70-4.

Os inibidores da ASAH3 englobam vários compostos que influenciam o metabolismo dos esfingolípidos, em particular os níveis de ceramida e esfingosina, que são fundamentais para a atividade funcional da ASAH3. O Ceranib-2 e o Carmofur actuam inibindo diretamente a ceramidase ácida, o que resulta num aumento dos níveis de ceramida na célula. Esta acumulação de ceramida actua como um regulador negativo para a ASAH3, reduzindo potencialmente a sua atividade hidrolítica na ceramida, uma vez que a ASAH3 funciona para converter a ceramida em esfingosina. Do mesmo modo, compostos como a desipramina inibem a ceramidase ácida, levando a um aumento dos níveis de dihidroceramidas e ceramidas, respetivamente. Tanto as dihidroceramidas como as ceramidas são substratos para a ASAH3, e os seus níveis elevados podem levar a uma inibição competitiva da ASAH3, reduzindo a sua atividade. O ácido zoledrónico e o tipifarnib perturbam a farnesiltransferase e a farnesil pirofosfato sintase, respetivamente, o que afecta indiretamente o metabolismo da ceramida. As alterações na homeostase celular e no metabolismo da ceramida devidas a estas perturbações podem levar a uma regulação negativa da atividade da ASAH3, uma vez que o meio funcional da enzima fica comprometido.

Outros compostos, como o Safingol, inibem as esfingosina quinases e, consequentemente, aumentam os níveis de esfingosina. Isto resulta num cenário competitivo em que a esfingosina, em vez da ceramida, fica mais disponível para as ceramidases, inibindo potencialmente a ASAH3 ao reduzir a sua interação com a ceramida. A miricina e a PDMP têm como alvo as etapas da via de síntese de esfingolípidos, com a miricina a inibir a serina palmitoiltransferase e a PDMP a inibir a glucosilceramida sintase. Estas acções culminam na diminuição da síntese de ceramidas, e os níveis mais baixos de ceramidas daí resultantes podem levar a uma desregulação compensatória da atividade da ASAH3, uma vez que o substrato da enzima se torna escasso. A C2-ceramida, um análogo sintético da ceramida, compete com a ceramida natural pelo local ativo das ceramidases, incluindo a ASAH3, o que pode resultar na inibição funcional da ASAH3, uma vez que não consegue interagir eficazmente com o seu substrato natural.