APOBEC3D Ativadores

Os activadores comuns APOBEC3D incluem, entre outros, a quercetina CAS 117-39-5, o D,L-sulforafano CAS 4478-93-7, o ácido retinóico, todos os trans CAS 302-79-4, o butirato de sódio CAS 156-54-7 e a forskolina CAS 66575-29-9.

Os activadores da APOBEC3D englobam um espetro de compostos químicos que orquestram a regulação positiva e o aumento da atividade funcional da proteína APOBEC3D. O resveratrol e a quercetina, através da modulação da SIRT1 e da via PI3K/Akt, respetivamente, conduzem a um aumento da expressão e estabilidade da APOBEC3D. A SIRT1, estimulada pelo resveratrol, ajuda na desacetilação dos factores de transcrição que aumentam a transcrição da APOBEC3D, enquanto as propriedades antioxidantes da quercetina reforçam a via pela qual a Akt estabiliza o ARNm da APOBEC3D, convergindo ambas para amplificar a atividade da proteína. A curcumina e a EGCG têm como alvo a inflamação e as vias de metilação do ADN; a curcumina suprime o NF-κB, aumentando a repressão da APOBEC3D, enquanto a EGCG inibe as DNMTs, que poderiam, de outro modo, metilar e silenciar os genes da APOBEC3D, promovendo assim um ambiente para a sua expressão. O sulforafano e o ácido retinóico exercem os seus efeitos através da ativação do Nrf2 e da ligação aos RAREs, respetivamente, promovendo cada um deles a expressão do APOBEC3D através do aumento da afinidade do fator de transcrição aos elementos de ADN no promotor do gene APOBEC3D.

O butirato de sódio, a forskolina e o cloreto de lítio actuam na estrutura da cromatina e nas cascatas de sinalização intracelular para apoiar a atividade do APOBEC3D. A inibição dos HDACs pelo butirato de sódio resulta num estado relaxado da cromatina, facilitando a transcrição do gene APOBEC3D, enquanto os níveis de AMPc induzidos pela forskolina activam a PKA, aumentando os factores de transcrição que favorecem a expressão do APOBEC3D. A supressão da GSK-3β pelo cloreto de lítio leva à estabilização dos activadores transcricionais do APOBEC3D. Além disso, a rosiglitazona, um agonista do PPARγ, ajusta com precisão a expressão do gene ao envolver os receptores PPARγ, que por sua vez se ligam aos PPREs no promotor APOBEC3D para elevar sua expressão. O zinco, essencial para a função de numerosos factores de transcrição, facilita a sua ligação ao promotor do APOBEC3D e o ácido betulínico, ao ativar a via STAT3, promove a ativação transcricional do APOBEC3D. Cada um destes activadores, através dos seus mecanismos bioquímicos distintos, assegura um aumento concertado da atividade funcional da APOBEC3D sem necessitar de ativação ou regulação direta, orquestrando uma sinfonia de sinais celulares que culminam na atividade reforçada da APOBEC3D.