AKR1B8 Inibidores

Os inibidores comuns do AKR1B8 incluem, entre outros, o epalrestat CAS 82159-09-9, o T 0901317 CAS 293754-55-9 e o cloridrato de fenformina CAS 834-28-6.

Os inibidores químicos da AKR1B8 actuam através de vários modos de ação para impedir a função catalítica da enzima. O tolrestat, por exemplo, consegue a inibição ligando-se diretamente ao local ativo da AKR1B8, obstruindo assim a capacidade da enzima para facilitar a redução de aldeídos e cetonas. Esta ligação direta resulta numa diminuição da produção de sorbitol intracelular, que seria normalmente gerado pela AKR1B8. Do mesmo modo, o Sorbinil e a Alrestatina ligam-se competitivamente ao local ativo da AKR1B8, impedindo a enzima de converter a glicose em sorbitol. Esta inibição competitiva é um método comum através do qual estes inibidores impedem a enzima de catalisar a sua reação natural na via do poliol.

Outros inibidores, como o Epalrestat, formam uma ligação covalente com o resíduo catalítico do sítio ativo, tornando a inibição irreversível e impedindo efetivamente a enzima de realizar a sua função primária de redução da glucose. O Fidarestat, o Zopolrestat, o Ranirestat, o Minalrestat, o Lidorestat e o Imirestat também inibem a AKR1B8 ligando-se ao local ativo da aldose redutase, cada um bloqueando o mecanismo catalítico de uma forma única, mas todos acabam por impedir a enzima de realizar a sua reação de redução. A fenetilbiguanida actua de forma semelhante, através da sua ligação ao sítio ativo. A oxifedrina, por outro lado, depende do seu metabolito, que é um inibidor da aldose redutase, para inibir a AKR1B8. Este metabolito interage com o local ativo da enzima, inibindo também a conversão da glicose em sorbitol. Cada inibidor, apesar de ligeiras variações na sua interação com o AKR1B8, partilha o objetivo comum de perturbar a via do poliol, impedindo a atividade enzimática do AKR1B8.