Os fibratos como o bezafibrato e o fenofibrato, juntamente com agonistas PPARα altamente selectivos como o GW7647 e o WY-14643, servem para aumentar a expressão dos genes envolvidos na degradação dos ácidos gordos, o que, por sua vez, pode aumentar a procura enzimática de ACSM5. Ao ativar o PPARα, estes compostos não só elevam a transcrição dos genes diretamente ligados à oxidação dos ácidos gordos, como também preparam o terreno para que o ACSM5 desempenhe um papel mais importante no processamento dos lípidos celulares. Paralelamente, os agonistas do PPARγ, incluindo a rosiglitazona e a pioglitazona, tradicionalmente associados à modulação do metabolismo da glicose, são conhecidos por terem uma influência significativa no manuseamento dos lípidos na célula. A sua influência no metabolismo lipídico proporciona um ambiente propício à atividade da ACSM5, alterando potencialmente a disponibilidade de ácidos gordos e exigindo um aumento do metabolismo mediado pela ACSM5. O aminoácido de cadeia ramificada L-Leucina pode iniciar uma cascata de eventos através da ativação da via mTOR, um regulador central do crescimento celular e da síntese proteica, que também pode ter repercussões nos níveis de expressão da ACSM5.
Outras vias de ativação indireta envolvem compostos como a L-Carnitina, que é crucial para o transporte de ácidos gordos para a mitocôndria para posterior beta-oxidação, um processo essencial que cria uma procura para as funções de canalização de substrato da ACSM5. O conjunto de ácidos gordos ómega 3, nomeadamente o ácido α-linolénico, o ácido Eicosa-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-pentaenóico (20:5, n-3) e o ácido Docosa-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-hexaenóico (22:6, n-3), é essencial para a modulação do metabolismo lipídico, o que pode assinalar a necessidade da ação enzimática da ACSM5. Além disso, os activadores da SIRT1, como o resveratrol, podem modular o metabolismo celular influenciando o estado de acetilação dos factores de transcrição, o que pode levar a uma regulação positiva da expressão da ACSM5.
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