ACP2 Inibidores

Os inibidores comuns do ACP2 incluem, entre outros, o hemissulfato de leupeptina CAS 55123-66-5, o E-64 CAS 66701-25-5, a cloroquina CAS 54-05-7, a bafilomicina A1 CAS 88899-55-2 e a concanamicina A CAS 80890-47-7.

Os inibidores químicos da ACP2 podem exercer os seus efeitos inibitórios através da perturbação da função lisossomal e da atividade das proteases, que são essenciais para o papel da ACP2 no processamento das proteínas. A leupeptina, por exemplo, tem como alvo as actividades das proteases, que são fundamentais para a renovação normal das proteínas no lisossoma, onde o ACP2 reside e está ativo. Esta perturbação pode levar a uma acumulação de proteínas e a um consequente desequilíbrio no ambiente proteolítico, afectando a funcionalidade do ACP2. Do mesmo modo, o E-64 inibe irreversivelmente as cisteíno-proteases, conduzindo a uma acumulação de proteínas não processadas nos lisossomas. Esta acumulação pode impedir o funcionamento ótimo da ACP2 devido a uma alteração da dinâmica proteolítica. Outro composto relacionado, a Pepstatina A, embora seja principalmente um inibidor da protease aspártica, também pode alterar o meio proteolítico lisossómico. Ao impedir a função destas enzimas, pode afetar indiretamente a atividade da ACP2, alterando as vias de degradação das proteínas no lisossoma.

O ambiente ácido no interior dos lisossomas é fundamental para a atividade da ACP2, e vários inibidores actuam perturbando este delicado equilíbrio do pH. A cloroquina e a bafilomicina A1, por exemplo, inibem a acidificação dos lisossomas, sendo que a cloroquina o faz ao impedir diretamente a acidificação e a bafilomicina A1 ao visar a bomba V-ATPase, essencial para o transporte de protões para o lisossoma. Quando o ambiente ácido é perturbado, a atividade da ACP2 fica comprometida devido ao pH não ideal. A concanamicina A, outro inibidor da V-ATPase, partilha este mecanismo de aumento do pH lisossomal, contribuindo ainda mais para um ambiente desfavorável à atividade da ACP2. A manutenção da integridade celular é outro método indireto de influenciar a atividade da ACP2, como se verifica com o Z-VAD-FMK. Ao impedir a apoptose, este inibidor da caspase pode manter a integridade celular e impedir a libertação e subsequente degradação dos conteúdos lisossómicos, incluindo o ACP2. A inibição de outras proteases lisossomais, como a catepsina B e a catepsina L, por inibidores específicos também perturba a atividade proteolítica normal nos lisossomas, o que pode influenciar indiretamente a função do ACP2. Esta perturbação pode resultar de uma alteração da composição e da atividade das proteases no lisossoma. Além disso, os inibidores do proteassoma, como o MG-132 e a Lactacistina, podem levar à acumulação de proteínas, afectando indiretamente as vias lisossomais e, possivelmente, inibindo a atividade da ACP2 através da alteração da disponibilidade de substratos. Por último, o cloreto de amónio actua aumentando o pH lisossomal, perturbando o ambiente ácido necessário para que o ACP2 funcione de forma óptima, inibindo assim a sua atividade.