Acetyl-CoA Synthetase Inibidores

Os inibidores comuns da acetil-CoA sintetase incluem, entre outros, Triacsin C Solution in DMSO CAS 76896-80-5, N-Ethylmaleimide CAS 128-53-0, Coenzyme A CAS 85-61-0 (anhydrous), Cerulenin (synthetic) CAS 17397-89-6 e rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4.

Os inibidores químicos da acetil-CoA sintetase podem ter como alvo a enzima através de vários mecanismos de inibição, todos eles interferindo com a sua capacidade de catalisar a conversão de acetato em acetil-CoA. A triacsina C liga-se diretamente ao acil-CoA de cadeia longa, o substrato da acetil-CoA sintetase, obstruindo assim a atividade da enzima. Do mesmo modo, a N-etilmaleimida perturba a função da enzima modificando irreversivelmente os seus resíduos de cisteína, indispensáveis à catálise. A coenzima A, uma molécula intrinsecamente envolvida na reação enzimática, pode também inibir a acetil-CoA sintetase através de um mecanismo de inibição por retroação em que níveis elevados de coenzima A competem com o acetato pelo sítio ativo. A cerulenina, embora seja conhecida principalmente por visar a sintetase dos ácidos gordos, pode também ligar-se irreversivelmente ao local ativo da acetil-CoA sintetase, impedindo o seu funcionamento normal.

Os efeitos inibitórios vão além da ligação direta à acetil-CoA sintetase. O sorafeno A inibe a acetil-CoA carboxilase, uma enzima que actua a montante na via de biossíntese dos ácidos gordos, o que reduz os níveis de malonil-CoA, limitando assim indiretamente a disponibilidade do substrato da acetil-CoA sintetase. A perhexilina reduz a captação mitocondrial de ésteres de acil-CoA de cadeia longa através da inibição da carnitina palmitoiltransferase-1, o que pode levar a uma diminuição da atividade da acetil-CoA sintetase devido a uma menor disponibilidade de substrato. A tiolactomicina interfere com a formação do intermediário acil-adenilato no sítio ativo da acetil-CoA sintetase, inibindo a ação da enzima. O malonil-CoA, um inibidor competitivo, disputa o sítio ativo com o substrato natural, o acetato. Além disso, o metabolito do Fluoroacetato de Sódio, o fluorocitrato, pode causar uma acumulação de citrato através da inibição da aconitase, levando à inibição do produto da Acetil-CoA Sintetase. Os inibidores indirectos, como o Atractyloside e o Monoiodoacetate, afectam a atividade da enzima diminuindo a disponibilidade de ATP e inactivando irreversivelmente grupos tiol essenciais, respetivamente. Por último, o hidroxicitrato impede a ATP-citrato-liase, o que, consequentemente, diminui a concentração citosólica de acetil-CoA, afectando indiretamente a disponibilidade da acetil-CoA sintetase para a catálise.