ACAD-12 Inibidores

Os inibidores comuns da ACAD-12 incluem, entre outros, Triacsin C Solution in DMSO CAS 76896-80-5, rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4, (+)-Etomoxir sodium salt CAS 828934-41-4, 4-Hydroxy-L-phenylglycine CAS 32462-30-9 e Ranolazine CAS 95635-55-5.

Os inibidores químicos da família da acil-Coenzima A desidrogenase, membro 12 (ACAD12) actuam através de vários mecanismos para reduzir a disponibilidade dos substratos necessários ao funcionamento da enzima. A triacsina C, por exemplo, prejudica diretamente a atividade da acil-CoA sintetase de cadeia longa, limitando assim a produção de substratos de ácidos gordos necessários para a beta-oxidação, um processo em que a ACAD12 está envolvida. Do mesmo modo, a Perhexilina e o Etomoxir actuam inibindo a carnitina O-palmitoiltransferase (CPT1), impedindo assim que os ácidos gordos de cadeia longa sejam transportados para a mitocôndria para serem oxidados, o que, consequentemente, diminui a reserva de substratos para a ACAD12. Além disso, o malonil-CoA actua como um inibidor natural da CPT1, contribuindo ainda mais para a redução do transporte de substratos para as mitocôndrias e inibindo a ACAD12 por depleção de substratos.

Para além destes inibidores, a oxfenicina também tem como alvo a CPT1, impedindo a captação mitocondrial de ácidos gordos e reduzindo assim a sua disponibilidade para o metabolismo mediado pela ACAD12. A ranolazina, por outro lado, bloqueia parcialmente a 3-cetoacil-CoA tiolase mitocondrial de cadeia longa, que é um passo a jusante na via da beta-oxidação. Isto leva a uma acumulação de intermediários que podem suprimir indiretamente a atividade da ACAD12. O mildronato diminui a produção de carnitina, uma molécula crucial para o transporte dos ácidos gordos para as mitocôndrias, limitando assim indiretamente o acesso da ACAD12 aos substratos. O benzafibrato, ao ativar os receptores activados pelos proliferadores dos peroxissomas, altera o metabolismo dos ácidos gordos e pode diminuir a disponibilidade de substratos para a ACAD12. O AICAR, ao ativar a proteína quinase activada por AMP, leva a uma diminuição dos níveis de malonil-CoA e, consequentemente, afecta a atividade da CPT1, afectando indiretamente a ACAD12. A GSK2194069 inibe a sintase dos ácidos gordos, reduzindo assim a síntese de novos ácidos gordos e influenciando indiretamente a atividade da ACAD12 devido à escassez de substrato. A ST1326, ao inibir a acil-CoA:diacilglicerol aciltransferase 1, desvia os ácidos gordos do armazenamento para a oxidação, o que poderia diminuir a disponibilidade de substrato para a ACAD12. Por último, a ativação das enzimas do ciclo TCA pelo CPI-613 pode aumentar a utilização de acetil-CoA para a produção de energia, reduzindo potencialmente a disponibilidade de acil-CoAs gordos para a beta-oxidação e diminuindo assim a atividade da ACAD12.