Acaa1b Inibidores

Os inibidores comuns do Acaa1b incluem, entre outros, o sal de sódio (+)-Etomoxir CAS 828934-41-4, a ranolazina CAS 95635-55-5, a 1-(2,3,4-trimetoxibenzil)piperazina CAS 5011-34-7 e o meldonium CAS 76144-81-5.

Os inibidores químicos do Acaa1b funcionam principalmente através da interferência com as vias metabólicas que fornecem os substratos necessários para a sua atividade enzimática. O etomoxir, por exemplo, tem como alvo a carnitina palmitoiltransferase-1 (CPT1), uma enzima chave no transporte de ácidos gordos de cadeia longa para a mitocôndria. Ao inibir a CPT1, o Etomoxir reduz o influxo de ácidos gordos para as mitocôndrias, o que subsequentemente diminui a disponibilidade de substrato para a Acaa1b, cujo papel é catalisar o passo final da β-oxidação. Do mesmo modo, a perhexilina perturba o metabolismo dos ácidos gordos ao inibir a carnitina acilcarnitina translocase mitocondrial (CACT), limitando assim o transporte de acilcarnitinas de cadeia longa para as mitocôndrias e diminuindo o conjunto de substratos necessários para a atividade da Acaa1b na β-oxidação.

Outros inibidores, como a trimetazidina e a oxfenicina, visam diretamente as enzimas da via de β-oxidação. A trimetazidina inibe a 3-cetoacil CoA tiolase de cadeia longa, que funciona no mesmo passo enzimático que o Acaa1b, reduzindo assim diretamente o rendimento do ciclo de β-oxidação. A oxfenicina inibe a carnitina acetiltransferase (CAT), que é essencial para o transporte de ácidos gordos para as mitocôndrias, onde tem lugar a β-oxidação. Esta inibição reduz a disponibilidade de ácidos gordos para a Acaa1b processar. Além disso, compostos como o malonil-CoA, um inibidor natural da CPT1, e o 2-bromopalmitato, um inibidor do transporte e do metabolismo dos ácidos gordos, limitam a disponibilidade de substratos de ácidos gordos para a Acaa1b, reduzindo a atividade da enzima. A CPI-613, embora não esteja diretamente envolvida na β-oxidação dos ácidos gordos, pode influenciar o ambiente metabólico em que a Acaa1b funciona, visando complexos mitocondriais cruciais para o metabolismo energético, o que pode afetar indiretamente a função da enzima. A inibição selectiva da carnitina octanoiltransferase (COT) pelo ST1326 também tem um efeito semelhante na atividade da Acaa1b, reduzindo o transporte de ácidos gordos para a mitocôndria para a β-oxidação. Através destes mecanismos variados, estes inibidores contribuem para a regulação da atividade da Acaa1b, modulando a disponibilidade dos seus substratos na mitocôndria.