NUT 억제제

일반적인 NUT 억제제에는 (+/-)-JQ1, I-BET 151 염산염 CAS 1300031-49-5(비 HCl 염), (S)-2-(4-(4-클로로페닐)-2 등이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다, 3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)아세타미드 CAS 202590-98-5, PFI-1 CAS 1403764-72-6 및 RVX 208.

NUT 억제제는 주로 브로모도메인 및 말단 외(BET) 단백질, 특히 NUT 단백질의 중요한 상호 작용 파트너인 BRD4의 억제를 중심으로 하는 화학적 계열로 구성됩니다. 이러한 상호 작용은 BRD4-NUT 융합 유전자가 일반적으로 발암 과정을 주도하는 NUT 중간 선암의 맥락에서 특히 중요합니다. JQ1, I-BET151, OTX015와 같은 화합물은 BRD4의 아세틸-라이신 인식 포켓을 점유하여 단백질이 아세틸화된 히스톤 및 NUT를 포함한 다른 단백질과 효과적으로 결합하지 못하도록 하는 방식으로 작동합니다. 이러한 장애는 BRD4-NUT 복합체의 형성을 방해하여 일반적으로 이 복합체에 의해 조절되는 유전자 발현 패턴의 변화를 초래합니다.

NUT 단백질을 억제하는 접근 방식은 간접적이며, NUT 자체를 직접 억제하는 것이 아니라 염색질 환경과 전사 조절을 조절하는 방식입니다. BRD4를 선택적으로 표적으로 하는 CPI-0610 및 MS417과 같은 화합물은 BRD4-NUT 융합에 의해 조절되지 않는 유전자의 발현에 변화를 일으킬 수 있습니다. 예를 들어, dBET1과 같은 다른 분자는 BRD4의 분해를 촉진하여 NUT와 함께 형성되는 전사 기계에서 단백질을 제거하는 다른 접근 방식을 취합니다. 마찬가지로 ABBV-744는 BRD4 BD2 도메인을 선택적으로 억제하여 BRD4 관련 전사 조절 장애를 보다 표적화하여 방해할 수 있습니다. BET 브로모도메인에 초점을 맞춘 ZBC260 및 PLX51107과 같은 억제제는 전사 조절 인자의 모집을 변경하고 결과적으로 다운스트림 유전자 발현 프로파일을 변경할 수 있는 능력을 입증했습니다. RVX-208 및 GSK525762A와 같은 저분자 BET 억제제를 포함한 이러한 억제제의 화학적 다양성은 염색질 리모델링 및 전사 조절에서 NUT의 역할에 영향을 미치는 후성유전학적 리더를 조절하는 역동적인 접근 방식을 반영합니다.